Studie na myších identifikuje nový cíl pro léčbu deprese
Zatímco studie byla prováděna na myších, mozkový okruh zapojený do této nové cesty je do značné míry totožný mezi hlodavci a lidmi, což zvyšuje pravděpodobnost, že by nálezy mohly směřovat k novým terapiím deprese a dalších poruch, poznamenávají vědci.
Zatímco u jednoho ze šesti Američanů je pravděpodobné, že během svého života utrpí depresi, současné léky jsou buď neadekvátní, nebo nakonec přestanou účinkovat až u 50 procent pacientů, uvedli Robert Malenka, MD, PhD a profesor Nancy Friend Pritzker v Psychiatrie a behaviorální vědy.
"Může to být proto, že všechny současné léky na depresi fungují stejnými mechanismy," řekl. "Zvyšují hladiny jedné nebo druhé ze dvou malých molekul, které některé nervové buňky v mozku používají k vzájemnému signalizování." Abychom získali lepší léčbu, je velmi nutné podrobněji porozumět biologii mozku, která je základem příznaků deprese. “
Malenka je hlavním autorem nové studie publikované v Příroda, což ukazuje, jak hormon, o kterém je známo, že ovlivňuje chuť k jídlu, vypíná schopnost mozku zažít rozkoš, když je zvíře ve stresu.
Hormon, melanokortin, signalizuje mozkový okruh odměn, který se vyvinul, aby vedl zvířata ke zdrojům, chování a prostředí - jako je jídlo, sex a teplo -, které zlepšují jejich vyhlídky na přežití.
Specifické příčiny deprese nejsou dobře pochopeny, uvedli vědci. Neexistuje žádný laboratorní test na depresi - diagnóza je založena hlavně na zprávách pacientů o letargii, zoufalství, zoufalství a poruchách chuti k jídlu a spánku - ale hlavním příznakem je anhedonie, známá také jako blues.
Při hledání nových sloučenin pro boj s depresí však vývojáři léků obvykle používali testy chování myší, které nemusí skutečně odrážet tento klíčový rys deprese - a podle Malenky také mohou omezit hledání účinných léků.
Pro tuto studii místo toho Malenka a jeho kolegové testovali schopnost myši zažít zábavu. V dalším odklonu od běžnější praxe ve studiích deprese vědci provedli měření chování po vystavení myší chronickému stresu, spíše než jednoduše umístit jinak normální myši do jediné stresové situace.
Výzkumník konkrétně bere na vědomí test „nuceného plavání“, kdy vědci hodí hlodavce do vody a změří, jak dlouho trvá, než se zvíře vzdá pokusu o plavání - výsledek předpokládá, že naznačuje „behaviorální zoufalství“.
Vědci tvrdí, že tento předpoklad je červeným sleděm, protože přičítá stav mysli - zoufalství - potkanům a myším.
Místo toho se vědci rozhodli použít chronicky stresované myši k prozkoumání účinku přirozeně se vyskytující molekuly melanokortinu.
"Několik rozptýlených studií naznačilo, že chronický stres zvýšil hladinu melanokortinu v mozku," řekla Malenka. "A bylo známo, že stresovaná zvířata zvýšila počet receptorů pro melanokortin v nucleus accumbens," což je klíčová oblast okruhu odměn.
Zatím však nebylo známo, zda melanocortin skutečně ovlivnil nucleus accumbens nebo jak, řekl. "Chtěli jsme to zjistit, protože nás zajímalo, zda modulací aktivity melanokortinu pomocí léku můžeme zmírnit nebo zabránit hlavnímu příznaku deprese," vysvětlil.
Malenkův tým vystavil myši chronickému stresu tím, že je uvěznil tři až čtyři hodiny denně v malých zkumavkách s otvory pro proudění vzduchu po dobu osmi dnů.
Poté myši podrobily testu preferencí sacharózy, který se často používá v laboratořích. Vědci poznamenávají, že pokud dáte myším na výběr mezi vodou a vodou obsahující rozpuštěný cukr, obvykle si vyberou cukrovou vodu. Chronicky stresované myši však tuto preferenci ztrácejí, stejně jako lidé trpící depresí ztrácejí radost ze svého života.
Malenka uvádí, že stresující vězení jasně snížilo preference myší před cukrovou vodou před čistou vodou. Zvířata také ztratila asi pět procent až 10 procent své tělesné hmotnosti, což je další častý příznak deprese, uvedl.
Vědci také použili elektrofyziologické, biochemické techniky a techniky přenosu genů k vymezení přesných obvodů mozku zapojených do změn chování vyvolaných stresem až na molekulární úroveň.
Vědci například zkoumali nervové buňky v nucleus accumbens, které obsahují receptory melanokortinu.
Vědci zjistili, že jak chronický stres, tak přímé podávání melanokortinu snížily sílu signalizace některých drobných elektrochemických kontaktů, známých jako synapse, na souboru nervových buněk v nucleus accumbens, které obsahují receptory pro melanokortin. Když byly tyto receptory odstraněny, stejný stresující vězení již nezpůsobovalo změny v synapsích těchto nervových buněk.
Zároveň se navzdory týdenním stresujícím zkušenostem vrátila preference myší do normálu a zvířata již neztrácela váhu.
Vědci poté nahradili kokain vodou. S kokainem dosáhli stejných výsledků jako v dřívějších experimentech, což je dalším důkazem toho, že chronické stresem vyvolané změny v mozku způsobené působením melanokortinu způsobují, že zvíře ztrácí schopnost zažít potěšení, uvedli vědci.
Kromě toho Malenka a jeho spolupracovníci prokázali, že mozkový obvod přenášející depresivní zprávu melanocortinu do obvodů odměn funguje nezávisle na obvodech odpovědných za to, že se myš vzdá, když je hra příliš tvrdá. Manipulace s dráhou spojenou s melanokortinem v nucleus accumbens neměla žádný vliv na výkon myší v testu nuceného plavání, uvedli vědci a poznamenali, že stresované myši se vzdaly stejně snadno, když byly vyčerpány receptory melanokortinu v jejich nucleus accumbens, jako když nebyly.
Cesta melanokortinu je již pro farmaceutické společnosti zajímavá, uvedla Malenka, protože se zdá, že je zapojena do poruch chuti k jídlu. To znamená, že společnosti již mají k dispozici napodobeniny melanokortinu a inhibitory, které by mohly být použity v klinických testech k určení, zda řízení signalizace melanokortinu pacientů ulevuje od anhedonie, uvedl.
To by mohlo mít důsledky nad rámec léčby deprese, protože anhedonie se projevuje u jiných neuropsychiatrických syndromů, jako je schizofrenie, stejně jako u nevyléčitelně nemocných lidí, kteří se vzdali naděje, uzavřel.
Zdroj: Stanford University Medical Center
