Proč léky na demenci fungují v laboratoři, ale ne u lidí

Vědci vyvíjeli léky na zpomalení nebo prevenci Alzheimerovy choroby. A i když se zdá, že mnoho nových sloučenin dobře funguje na zvířecích a buněčných modelech, všechny selhaly v klinických studiích na lidech.

V nové studii ohlášené online v časopise Zprávy o kmenových buňkách, vědci poskytují zajímavé stopy o selháních.

V článku odborníci naznačují, proč nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) - které úspěšně léčily molekulární příznaky Alzheimerovy choroby na buněčných a zvířecích modelech - nakonec v klinických studiích selhaly.

Zjistili, že ačkoliv tyto sloučeniny fungovaly v neneuronálních buněčných liniích obvykle používaných při screeningu farmaceutických léků, lidské neurony jsou rezistentní vůči této třídě léků.

„Výsledky naší studie jsou významné pro budoucí přístupy k vývoji léčiv, protože naznačují, že screeningové a validační studie sloučenin mohou být mnohem spolehlivější, pokud jsou prováděny s použitím typu lidské buňky postižené daným onemocněním,“ uvedl Oliver Brüstle, který senior - schválil studii s kolegou MUDr. Philippem Kochem

Alzheimerova choroba je nejčastější příčinou demence u starších lidí, přesto v současné době neexistují žádné účinné léky k zastavení, zpomalení nebo prevenci progrese onemocnění.

Alzheimerova choroba je charakterizována akumulací sloučenin nazývaných Ap peptidy v mozku a předpokládá se, že tento proces způsobuje progresivní neurodegeneraci a demenci.

Delší peptidy Ap42 mají tendenci agregovat více než kratší peptidy Ap40 a vysoký poměr Ap42 k Ap40 se používá jako biomarker Alzheimerovy choroby.

Bylo zjištěno, že NSAID omezují zpracování Aß, což vede ke snížení poměrů Aß42 / 40 u několika buněčných a zvířecích modelů onemocnění.

Ale z dosud neznámých důvodů tyto léky nedokázaly zpomalit progresi onemocnění v klinických studiích fáze 2 a fáze 3.

Brüstle a Koch tuto záhadu znovu navštívili a poprvé přímo testovali účinnost NSAID v lidských neuronech.

Použili přístup indukovaných kmenových buněk, který zahrnoval odebrání kožních buněk pacientům s Alzheimerovou chorobou, přeprogramování těchto buněk na embryonální kmenové buňky a jejich převedení na neurony.

Tyto neurony vykazovaly vysoké poměry Ap42 / Ap40, které nereagovaly na terapeuticky relevantní koncentrace NSAID.

Naproti tomu běžně používané ne-neuronální buněčné linie typicky používané při screeningu léků silně reagovaly, což nesprávně naznačuje účinnost těchto léků.

"Výsledky zdůrazňují důležitost testování sloučenin přímo v autentických lidských buňkách," uvedl Dr. Jerome Mertens, hlavní autor studie.

"Až donedávna bylo obtížné získat nativní lidské neurony pro testování léků v oblasti neurodegenerativních onemocnění."

Díky nedávnému pokroku v technologii kmenových buněk je možné generovat prakticky neomezený počet lidských neuronů od jednotlivých pacientů, “říká Brüstle.

"Doufáme, že naše zjištění podpoří použití neuronů odvozených z kmenových buněk pro screening léků v oblasti neurologických poruch."

Zdroj: Cell Press