Studie myší pomáhá přibít, jak fungují antidepresiva

Vědci se domnívají, že antidepresiva, jako jsou Prozac, Lexapro a Paxil, blokují transportér serotoninu, což je mozkový protein, který normálně odstraňuje chemický serotonin regulující náladu - ale ve skutečnosti nikdo neví, jak takové léky fungují.

Nyní je nové výzkumné úsilí neurologů na Vanderbiltově univerzitě zaměřeno na stanovení toho, jak selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) ve skutečnosti interagují s neurotransmitery.

Klíčem ke studiu je použití geneticky pozměněné myši. Tyto myši, popsané v online vydání Sborník Národní akademie věd (PNAS), exprimovat transportér serotoninu, který byl geneticky pozměněn tak, aby nereagoval na mnoho SSRI nebo kokain.

Kromě testování teorie o tom, jak fungují SSRI, by nový model myši mohl vést k vývoji zcela nových tříd antidepresiv, řekl Randy Blakely, Ph.D., hlavní autor studie PNAS papír.

Ve světě medicíny a farmakologie jsou některé z nejvýznamnějších teorií o tom, jak a proč něco funguje tak, jak to funguje, založeny spíše na odborných domněnkách než na důkazy.

"Bylo prokázáno, že mnoho antidepresiv se kromě serotoninového transportéru zaměřuje i na jiné proteiny a ... jejich účinnost při léčbě deprese se vyvíjí mnoho týdnů," řekl Blakely. "Je pravděpodobné, že toho o tom, jak tyto léky působí, nevíme hodně."

Pro generování modelu myši Blakely a jeho kolegové z Vanderbiltu a z University of Texas Health Science Center v San Antoniu nejprve přesně určili, které části proteinu transportujícího serotonin interagují s SSRI. Využili skutečnosti, že ovocná muška exprimuje transportér serotoninu, který je vůči lékům relativně necitlivý.

Změnou stavebních bloků aminokyselin proteinu převedli části lidského transportéru serotoninu na jeho ekvivalent ovocné mušky a identifikovali tak jedinou aminokyselinu potřebnou pro silnou vazbu na mnoho SSRI i na kokain.

Jak bylo předpovězeno, geneticky modifikované myši vykazovaly normální hladiny transportéru serotoninu a jejich transportér vykazoval normální aktivitu při čištění serotoninu ze synapsí mezi nervovými buňkami. Myši však nereagovaly na Prozac nebo Lexapro, což naznačuje, že transportér je skutečně specifickým cílem těchto léků pro blokování inaktivace serotoninu.

"Je zajímavé, že jeden SSRI, paroxetin (Paxil), si zachovává svůj normální silný účinek na transportér, což ukazuje, že - na molekulární úrovni - různá antidepresiva interagují s transportérem různými způsoby," řekl Blakely.

Vědci nyní hodnotí chronické podávání SSRI, aby zjistili, kolik transportér přispívá ke klinicky relevantnějším opožděným účinkům těchto léků - jak mění náladu - a také k vedlejším účinkům, které se vyskytují u antidepresiv.

Protože transportér serotoninu v myši také ztratil citlivost na kokain, model může také pomoci vědcům přesně určit, jak kokain působí v mozku.

"Možná to, co začalo jako honba za lepšími způsoby léčby deprese, se může také přenést do lepšího porozumění závislosti," řekl Blakely.

Zdroj: Lékařské centrum Vanderbilt University