Jak mohou mutace vést k schizofrenii, bipolární poruše
Jedna taková mutace, známá jako DISC1 - zkratka pro „Disrupted in Schizophrenia-1“ - byla poprvé identifikována ve velké skotské rodině s vysokou mírou schizofrenie, bipolární poruchy a deprese.
Studie od té doby ukázaly, že mutace DISC1 mohou vést ke změně struktury mozku a poškození poznávání, ale nebylo přesně známo, jak k tomu dochází. Nová studie od Li-Huei Tsai, ředitele Picower Institute for Learning and Memory na Massachusetts Institute of Technology, ukazuje, že mutace DISC1 narušují specifickou signální dráhu v neuronech, která je kritická pro normální vývoj mozku.
Na genetickém vyšetření 750 lidí, z nichž někteří byli zdraví a někteří měli psychiatrické poruchy, našli vědci několik běžných variant genu DISC1. Přestože tyto mutace narušily normální vývoj mozku, nebyly nutně dostatečné k tomu, aby samy způsobily onemocnění, uvedli vědci.
"Spousta lidské populace může nést tuto [genetickou vadu] a pravděpodobně ve skutečnosti má nějaké vady ve svém vývoji mozku." Je však také zcela jasné, že to samo o sobě nestačí k vyvolání psychiatrické poruchy, “říká Tsai.
"To je velmi v souladu s představou, že k vyvolání klinicky měřitelného výsledku pravděpodobně musí existovat kombinace několika různých genetických variací."
V další studii publikované v roce 2009 Tsai a její kolegové ukázali, že gen DISC1 reguluje buněčnou signální cestu známou jako Wnt, u které bylo zjištěno, že stimuluje proliferaci kmenových buněk během embryonálního vývoje. Nejdůležitější z hlediska psychiatrických onemocnění signalizace Wnt podporuje množení neuroprogenitorových buněk, což jsou nezralé buňky, které se nakonec stanou neurony.
"Zjistili jsme, že DISC1 ve skutečnosti udržuje integritu signalizace Wnt," říká Tsai. "Pokud se tedy DISC1 z jakéhokoli důvodu ztratí, pak je signalizace Wnt narušena." To také vedlo k narušení proliferace neuroprogenitorů a vývoji mozku. “
Tsai a její kolegové ukázali, že DISC1 reguluje signalizaci Wnt vypnutím enzymu známého jako Gsk3-beta. (Vědci poznamenávají, že Gsk3-beta je také cílem lithia, což je běžná léčba bipolární nemoci.) „V tomto článku jsme navrhli, že DISC1 je v podstatě endogenní lithium, aby se zachovala integrita signalizace Wnt,“ říká Tsai.
V novém Neuron papír, Tsaiova laboratoř zkoumala dopad mutací DISC1 na lidskou populaci. Spolu s vědci ze Stanleyova centra pro psychiatrický výzkum na Broad Institute sekvenovali gen DISC1 u více než 700 lidí - přibližně polovina z nich měla schizofrenii nebo bipolární poruchu, zbytek byl zdravý - a identifikovali několik variant genu DISC1.
Žádná z těchto jednotlivých mutací však nebyla významně častější u nemocné populace než zdravá populace. "To naznačuje, že varianty DISC1 u lidí samy o sobě nezpůsobují onemocnění," říká Tsai.
Vědci vybrali čtyři nejběžnější mutace DISC1 a testovali jejich účinky na myších, zebrafish a lidských buňkách. Ukázalo se, že tři z těchto variant vedou ke zhoršené signalizaci Wnt, zjistili vědci. Některé z těchto mutací však byly nalezeny u zdravých lidí, takže nestačí k tomu, aby samy způsobily onemocnění.
Čtvrtá varianta neovlivnila signalizaci Wnt, ale zhoršila schopnost neuronů pohybovat se na správné místo během vývoje mozku a vytvářet obvody s jinými buňkami.
Tsai říká, že není divu, že i když genetické vady jasně způsobují některé poruchy na buněčné úrovni, ne vždy vedou k onemocnění. "Mozek je opravdu pozoruhodný orgán." Je to jen tak plastové a má tak obrovskou kapacitu kompenzovat jakékoli vady, “říká.
Očekává, že budoucí studie odhalí další genetické mutace, které jsou rovněž nezbytné k vyvolání schizofrenie a dalších psychiatrických poruch.
Studie se objevila v čísle časopisu ze dne 17. listopadu Neuron.
Zdroj: Massachusetts Institute of Technology
