Geny podporují mozkové účinky leukémie

U některých dětí, které jsou léčeny pro akutní lymfoblastickou leukémii (ALL), dochází k poškození mozku a riziko této události může souviset s určitými geny.

ALL je nejčastější rakovinou v dětství a přežívá asi 90 procent pacientů. Léčba, která obvykle zahrnuje chemoterapii a může zahrnovat lebeční záření, však může vyvolat dlouhodobé problémy s pamětí, učením nebo jinými kognitivními funkcemi.

Porucha paměti je obzvláště oslabujícím příznakem, protože ústřední role hraje paměť v každodenním životě a akademický nebo profesní úspěch.

Nyní Deborah Waber, Ph.D, a kolegové z Bostonské dětské nemocnice v Massachusetts v USA nalezli čtyři specifické varianty genů, které podle všeho zvyšují riziko. Tyto varianty souvisejí se zánětem mozku a reakcí buněk na poškození oxidačním stresem, jako je poškození buněk způsobené chemoterapií.

Objev provedli pomocí uložených vzorků krve a výsledků testů kognitivních funkcí na 350 VŠECH přeživších z USA a Kanady. Kognitivní testy zahrnovaly chování IQ, paměti, pozornosti a hyperaktivity.

Čtyři zvýrazněné geny, NOS3, SLCO2A1, HFE a COMT, byly mezi skupinou 28 zkoumaných genů kvůli jejich rolím v metabolismu léků nebo v odpovědích na poškození buněk.

Specifické varianty těchto čtyř byly „významně spojeny s neurokognitivními účinky“, uvádí tým. Všechny se účastní cest regulujících záněty v mozku nebo chrání buňky před oxidačním stresem.

Waber řekl: „Naším cílem je být schopen identifikovat, komu hrozí pozdní kognitivní účinky, a poskytovat neuroprotektivní intervence. Tato retrospektivní analýza nám říká, že v budoucnu můžeme chtít prozkoumat genotypy dětí na počátku a provést prospektivní výzkum, abychom zjistili, proč mohou tyto specifické varianty genů zvyšovat riziko toxicity. “

Zjištění ze studie byla představena na 56. výročním zasedání Americké hematologické společnosti, které se konalo v prosinci 2014. Tým doufá, že bude možné genomicky vyšetřit VŠECHNY pacienty z hlediska rizika dlouhodobé paměti, pozornosti a účinků učení.

Vedoucí autor Peter Cole, MD, řekl: „Čím více se díváme, tím více zjišťujeme, že mnoho přeživších prožívá změny v tom, jak myslí. Pokud poskytneme všem VŠEM pacientům stejnou léčbu, proč je možné, že u některých z nich dochází k deficitům paměti nebo kognitivních funkcí, ale ne u všech?

"Omezili jsme se na varianty, které jsou přítomny nejméně u 10 procent populace, a rozhodli jsme se, že bychom chtěli vysvětlit, co by se mohlo u většiny pacientů stát."

Navzdory významným zjištěním Cole dodává, že je třeba provést další práci k potvrzení role čtyř genů. Spolehlivější důkazy by poskytla prospektivní studie, ve které jsou geny pacientů testovány před léčbou.

Jakékoli ochranné zásahy musí navíc podstoupit preklinické a klinické testování, aby bylo zajištěno, že nebude ohrožena úspěšnost léčby.

Spoluautor Lewis Silverman, M.D., uvedl: „Hlavní trvalou prioritou dětského VŠECHNO klinického výzkumu je snížit toxicitu léčby a určitě chceme, pokud je to možné, snížit neurokognitivní pozdní účinky.

"Doufejme, že tato práce povede ke způsobu, jak identifikovat ty pacienty s největším rizikem neurokognitivních pozdních účinků, na které můžeme zaměřit naše výzkumné úsilí, upravit náš léčebný přístup nebo otestovat nové ochranné strategie s cílem snížit účinky bez nepříznivého dopadu na šanci." pro vyléčení. “

Waber dodala, že její práce na dopadu léčby ALL na mozek zahrnuje deset spolupracujících institucí v Severní Americe. Její rané studie zdůraznily významný kognitivní dopad u dětí, které byly úspěšně léčeny na ALL, a ukázaly „dramatický rozdíl v pohlaví, přičemž ženy jsou mnohem více náchylné k toxicitě“.

Dětští onkologové již dlouho hledali méně toxické terapie. "Snížení dávky nebo eliminace lebečního záření vedlo k významnému zlepšení kognitivních výsledků, zejména u žen," řekl Waber.

Současná práce je zaměřena na konkrétní oblasti mozku, které vykazují největší poškození. Waber řekl: „Hipokampus je ústředním bodem kódování epizodické paměti a je mimořádně citlivý na chemoterapii a radioterapii.“

Deficity v kódování a učení paměti, pracovní paměť, pozornost, rychlost zpracování informací a visuospatiální dovednosti „lokalizují neuroanatomicky v hipokampu v mediálních temporálních lalocích a čelních lalocích.“

Radiace a chemoterapie poškozují hipokampální nervové kmenové buňky a prekurzorové buňky, brání jejich obnově a zadržují myelinaci, což je životně důležitý proces, při kterém mozkové buňky rostou izolačním obalem, který zrychluje mozkové signály, a nejsou zcela dokončeny do 30. roku života. Tyto změny byly pozorovány u posmrtných jedinců léčených pro primární mozkové nádory a leukémii.

"Dohromady," uzavřel Waber, "tato zjištění poskytují funkční a strukturální základnu pro některé z kognitivních symptomů, které zažili přeživší z dětské leukémie."

Odkaz

Zkušební zpráva byla uvedena na 56. výročním zasedání Výroční schůze americké společnosti pro hematologii, která se konala ve dnech 6. – 9. Prosince 2014, v Moscone Center, San Francisco, CA.