Riziko schizofrenie se zvyšuje, když se kombinují malé genetické rozdíly

V kombinaci může rozdíl mezi písmeny jednoho DNA ve dvou samostatných genech zvýšit riziko vzniku schizofrenie, tvrdí vědci Johns Hopkins.

Vědci měli obtížné zjistit příčiny psychiatrických onemocnění, jako je schizofrenie a autismus, protože tyto poruchy mohou být vyvolány několika malými genetickými změnami, které samy o sobě nemusí tuto poruchu spustit, ale ve správné kombinaci mohou způsobit onemocnění.

Je známo, že závažné rozdíly v DNA v genetických písmenech genu DISC 1 způsobují schizofrenii a další závažné duševní poruchy.

Tyto velké změny jsou však neobvyklé a nepočítají s většinou lidí se schizofrenií. Vědci se nicméně domnívají, že DISC1 je vstupním bodem pro studium příčiny nemoci, a poruchy DISC1 v kombinaci s defekty jiných genů mohou přispět k této poruše.

"Studovali jsme funkci dvou proteinů, o nichž je známo, že interagují, FEZ1 a DISC1, v buňkách a zvířecích modelech, což naznačuje, že tyto proteiny spolupracují při vývoji mozku dospělých," říká Guo-li Ming, M.D., Ph.D. profesor neurologie a neurovědy a člen Johns Hopkinsova institutu pro buněčné inženýrství.

"Když jsme se podívali na lidské genetické sekvence DISC1 a FEZ1, zjistili jsme, že kombinace malých změn DNA zvyšuje riziko schizofrenie."

Aby vědci zjistili, zda FEZ1 a DISC1 pracují jednotně ve vývoji mozku dospělých, snížili hladinu FEZ1 v novorozených neuronech v hipokampech dospělých myší a poté vyhodnotili buňky mikroskopem. Neurony s menším FEZ1 vypadaly podobně jako neurony s menším DISC1; byli větší a měli delší tykadla, která se táhnou a komunikují s ostatními blízkými neurony. Vědci předpokládali, že tyto proteiny mohou společně pracovat v neuronech na regulaci velikosti buněk a délky tykadla, a pokud něco zasáhne do tohoto procesu, může se vyvinout psychiatrické onemocnění.

Vědci také analyzovali současné případy schizofrenie, aby zjistili, zda kombinace jednopísmenných změn DNA v DISC1 a FEZ1 činí jednotlivce náchylnějšími k této poruše. Vědci zkoumali rozsáhlou databázi pacientů, Informační síť genetické asociace, vytvořenou Národními instituty zdraví za účelem identifikace nemocí souvisejících s genomem.

Pomocí statistických metod vědci zkoumali čtyři různé jednopísmenné změny DNA v sekvenci FEZ1 u 1351 případů schizofrenie a 1378 zdravých jedinců. Zjistili, že jednopísmenné změny DNA v samotném FEZ1 nezvýšily riziko schizofrenie. Když však vědci zkoumali čtyři různé změny písmen FEZ1 DNA v kombinaci se změnou jednoho písmene DNA DISC1, o které je již známo, že mírně zvyšuje riziko schizofrenie, zjistili, že jeden konkrétní rozdíl DNA FEZ1 spolu se změnou DISC1 drasticky zvýšil riziko schizofrenie o dva a půlkrát.

"Pokračováním ve zkoumání interakcí klíčových genů spojených s onemocněním v buňkách a korelací výsledků s databázemi pacientů můžeme začít odhalovat genetické přínosy psychiatrických poruch, které pro nás byly dříve záhadou," říká Hongiun Song, Ph.D. , profesor neurologie a ředitel Programu kmenových buněk na Ústavu buněčného inženýrství. "Hledání sad proteinů, jako jsou FEZ1 a DISC1, které synergicky spolupracují na vyvolání nemoci, nám také poskytne nové lékové cíle pro vývoj nových terapií."

Výzkum je publikován v čísle z 16. listopadu Neuron.

Zdroj: Johns Hopkins