Vědci najdou speciální molekulu, která pomáhá bojovat proti Alzheimerově chorobě, Parkinsonově chorobě

Vědci z Harvardské lékařské školy objevili molekulu, která pomáhá lidským buňkám zbavit se špatně poskládaných, znetvořených proteinů, které se podílejí na Alzheimerově chorobě a dalších neurodegenerativních onemocněních.

Tato studie by mohla mít dalekosáhlé důsledky pro vývoj léků k léčbě nejen neurodegenerativních onemocnění, ale také jiných onemocnění, která jsou spojena s hromaděním špatných bílkovin.

Buňky neustále vytvářejí a odstraňují bílkoviny, což je proces, který závisí na vzácné rovnováze mezi rychlostí vytváření nových bílkovin a rychlostí ničení poškozených.

Destrukce proteinů je součástí tohoto sofistikovaného systému a proteiny jsou označeny jako odpadky tím, že jsou označeny malou molekulou zvanou ubikvitin.

Ubikvitin se upevňuje na tyto výrazné proteiny a často tvoří dlouhé řetězce. Poté systém likvidace bílkovinných proteinů, proteazom, tyto ubikvitinované proteiny rozpozná a rozloží je.

Pokud tento jemně vyladěný systém nefunguje správně, začnou se v buňce hromadit poškozené nebo špatně složené proteiny a mohou se stát toxickými. S tímto hromaděním špatně poskládaných proteinů je spojena řada onemocnění, včetně Alzheimerovy, Parkinsonovy a Creutzfeldt – Jakobovy.

Výzkumný tým vedený vědci z Harvardské lékařské fakulty Danielem Finleym, profesorem buněčné biologie, a Randallem Kingem, docentem buněčné biologie, chtěl lépe pochopit, co způsobuje poruchu tohoto systému. Vylepšili tedy enzym zvaný Usp14.

Vědci během svého výzkumu zjistili, že Usp14, když je aktivován, rozbíjí ubikvitinový řetězec. To zpomaluje schopnost proteazomu zbavit buňku špatných proteinů. Když k tomu dojde, buňka vytvoří nové proteiny rychleji, než se zbaví těch starých, což vede k hromadění znetvořených proteinů.

Vědci se vydali zjistit, zda by pak mohli najít molekulu, která by blokovala Usp14 - selektivní inhibitor - což by umožnilo proteosomu svobodně vykonávat svou práci.

Aby byl tento selektivní inhibitor nalezen, vytvořil Byung-Hoon Lee, postdoktorský výzkumník, jedinečný screeningový proces s pomocí Institutu chemie a buněčné biologie - Longwood Screening Facility v HMS.

Lee testoval 63 000 sloučenin a hledal molekuly, které inhibovaly pouze Usp14 a mohly snadno proniknout do buňky. Nejsilnějším kandidátem byla malá molekula, kterou pojmenovali IU1.

Další postdoktorský výzkumník, Min Jae Lee a jeho spolupracovníci dali IU1 pracovat v lidských i myších buněčných kulturách. Zjistili, že IU1 inhibuje Usp14 a zároveň umožňuje proteazomu rychleji se zbavit špatných proteinů. Přidání IU1 k buňkám tedy ve skutečnosti posílilo aktivitu proteazomu.

Ačkoli se vědci stále snaží přijít na to, jak IU1 funguje, zdá se, že tato molekula zadržuje schopnost Usp14 omezovat řetězec ubikvitinu.

Jak se vědci dozvěděli více o spojení mezi znetvořenými proteiny a lidskými chorobami, zvýšil se zájem o proteazom. Přestože se většina tohoto zaměření zaměřila na způsoby, jak zpomalit aktivitu proteazomu, může existovat jedinečná výhoda léku, který aktivitu proteazomu zvyšuje, spíše než ji brzdí, řekl Finley.

"Pokud vezmete typickou buňku rostoucí v kultuře a zabijete její aktivitu Usp14, buňka bude nadále prospívat," řekl Finley. "Pokud zabiješ jeho proteazomovou aktivitu, okamžitě zemře."

Tento výzkum by mohl mít dalekosáhlé důsledky pro vývoj léků k léčbě nejen neurodegenerativních onemocnění, ale také dalších onemocnění, která jsou spojena s akumulací nesprávně složených proteinů, uvedl King.

Zdroj: Harvard Medical School