Studie celého genomu zjišťuje dříve nezjištěné mutace schizofrenie

Nová studie publikovaná v Příroda komunikace, naznačuje, že ultra-vzácné strukturní genetické varianty by mohly hrát roli při schizofrenii.

Většina genetických výzkumů schizofrenie se snažila pochopit roli genů ve vývoji a dědičnosti schizofrenie. A přestože bylo učiněno mnoho objevů, stále existuje mnoho chybějících kousků.

Nyní vědci na Lékařské fakultě Univerzity v Severní Karolíně (UNC) provedli vůbec největší studii sekvenování schizofrenie v celém genomu, aby poskytli úplnější obraz o roli, kterou hraje lidský genom při této nemoci.

"Naše výsledky naznačují, že ultra-vzácné strukturní varianty, které ovlivňují hranice specifické struktury genomu, zvyšují riziko schizofrenie," uvedl vedoucí autor Jin Szatkiewicz, PhD, docent na katedře genetiky UNC.

"Změny v těchto hranicích mohou vést k dysregulaci genové exprese a myslíme si, že budoucí mechanistické studie by mohly určit přesné funkční účinky, které tyto varianty mají na biologii."

Předchozí výzkum genetiky schizofrenie většinou zahrnoval použití běžných genetických variací známých jako SNP (změny v běžných genetických sekvencích a každá ovlivňující jeden nukleotid), vzácné variace v části DNA, která poskytuje pokyny pro výrobu proteinů, nebo velmi velké strukturní variace (změny ovlivňující několik set tisíc nukleotidů).

Tyto studie poskytují snímky genomu, protože se potenciálně týká schizofrenie, ale ponechávají velkou část genomu záhadou.

V nové studii výzkumný tým zkoumal celý genom pomocí metody zvané sekvenování celého genomu (WGS). Hlavním důvodem, proč se WGS dosud nepoužíval častěji, je to, že je velmi nákladné.

Pro tuto studii mezinárodní spolupráce spojila financování z grantů Národního institutu duševního zdraví a odpovídajících fondů švédských laboratoří SciLife k provedení hlubokého sekvenování celého genomu u 1 165 lidí se schizofrenií a 1000 kontrol - největší známá studie WGS schizofrenie vůbec.

Výsledkem bylo zjištění dříve nezjistitelných mutací v DNA, které vědci u schizofrenie nikdy předtím neviděli.

Zjištění zejména zdůrazňují roli, kterou mohou topologicky asociované domény (TAD) (trojrozměrná struktura genomu) hrát při rozvoji schizofrenie. TAD jsou odlišné oblasti genomu s přísnými hranicemi mezi nimi, které brání doménám v interakci s genetickým materiálem v sousedních TAD.

Posunutí nebo prolomení těchto hranic umožňuje interakce mezi geny a regulačními prvky, které by za normálních okolností neinteragovaly.

Když dojde k těmto interakcím, mohou existovat negativní výsledky v genové expresi, které by mohly vést k vrozeným vadám, tvorbě rakoviny a vývojovým poruchám.

Vědci zjistili, že extrémně vzácné strukturní varianty ovlivňující hranice TAD v mozku se vyskytují významně častěji u lidí se schizofrenií než u lidí bez ní. Strukturální varianty jsou velké mutace, které mohou zahrnovat chybějící nebo duplikované genetické sekvence nebo sekvence, které nejsou v typickém genomu.

Toto zjištění naznačuje, že nesprávně umístěné nebo chybějící hranice TAD mohou přispět k rozvoji schizofrenie a strukturální varianty ovlivňující TAD mohou být hlavními kandidáty pro budoucí studie schizofrenie.

"Možným budoucím vyšetřováním by bylo pracovat s buňkami odvozenými od pacientů s těmito mutacemi ovlivňujícími TAD a zjistit, co se přesně stalo na molekulární úrovni," uvedl Szatkiewicz, mimořádný odborný asistent psychiatrie v UNC.

"V budoucnu bychom mohli použít tyto informace o účincích TAD na pomoc při vývoji léků nebo léčby přesnými léky, které by mohly opravit narušené TAD nebo ovlivněné genové exprese, což může zlepšit výsledky pacientů."

Zdroj: Zdravotní péče University of North Carolina