Depresivní myši pomáhají vědcům
Vědci z Penn State University geneticky vytvořili myši, které vykazují behaviorální, hormonální a neurochemické vlastnosti podobné těm u lidských pacientů s depresemi rezistentními na léky.
Očekává se, že myši - které mají poruchu genu - budou užitečné jako nový modelový organismus ve snaze vyvinout účinnější léky pro specifické formy deprese. Výzkum vedený Bernhardem Luscherem, profesorem biologie na Penn State, bude publikován v časopise Biologická psychiatrie.
"Myš nám nemůže říci, jestli se cítí depresivně, a tak jsme použili řadu různých druhů testů - včetně některých nových, které jsme vyvinuli - k měření behaviorálních a hormonálních změn nebo fenotypů typu deprese, která, u lidí nereaguje dobře na některá antidepresiva, “řekl Luscher.
"Mezi tyto ukazatele patří omezené zkoumání nových nebo jinak averzních prostředí, neschopnost uniknout z vysoce stresující situace a omezené chování při hledání potěšení, například snížená preference sladkého před čistou vodou."
Genetický defekt u depresivních myší interferuje s funkcí proteinu v mozku zvaného receptor GABA-A, který řídí reakci na neurotransmiter gama-aminobutryovou kyselinu. Je známo, že se snížená funkce těchto receptorů podílí na úzkostných poruchách - ale ne na depresích - protože v současnosti dostupné léky, které aktivují receptor GABA-A, jsou neúčinné jako antidepresiva.
"V tomto článku jsme prokázali, že toto dlouhodobé přesvědčení je chybné," řekl Luscher. “
Náš výzkum ukazuje, že receptor GABA-A je ve skutečnosti důležitou součástí mozkových obvodů, která při depresi nefunguje správně. “
Geneticky defektní myši s deficitem receptoru GABA-A v Luscherově laboratoři se dříve ukázaly jako dobrý modelový organismus pro studium úzkosti, která se často vyskytuje spolu s depresí.
"Asi 70 procent lidí, kteří jsou léčeni na depresi, je někdy během života léčeno na úzkost a léky, které se u lidí používají jako antidepresiva, nejen snižují depresi, ale také snižují úzkost," uvedl Luscher.
"Tato fakta naznačují, že jakýkoli mechanismus vadný v mozku je podobný jak v úzkosti, tak v depresi."
Jedním ze zajímavých výsledků nového výzkumu společnosti Luscher je, že některá antidepresiva úplně zvrátí behaviorální a hormonální příznaky deprese u myší s nedostatkem receptoru GABA-A, čímž se jejich chování dostane na úroveň normálních myší „divokého typu“. Normální myši zároveň na léky téměř nereagovaly.
"Tento výsledek se očekává u myšího modelu, který napodobuje depresi, protože se zdá, že normální lidé z užívání antidepresiv nic nezískají," vysvětlil Luscher. Tyto experimenty ukazují, že tento kmen geneticky defektních myší je užitečným zvířecím modelem pro laboratorní studie, které by mohly být užitečné pro pochopení lidské deprese.
Jedním z hlavních nedostatků znalostí o depresi u lidí je, že vědci nevědí, proč některé antidepresiva nepomáhají asi 30 procentům pacientů s depresí. Protože lékaři nemají způsob, jak zjistit, který lék má nejlepší šanci pracovat pro konkrétního pacienta, uchylují se k pokusům jeden po druhém a doufají, že najdou ten, který bude fungovat. Tento problém je ještě umocněn skutečností, že může trvat týdny, než budou mít léky jakýkoli měřitelný přínos.
Luscherův tým testoval na myších dva druhy antidepresiv a zjistil, že jeden z léků snižuje příznaky úzkosti, nikoli však deprese, zatímco druhý lék snižuje příznaky úzkosti i deprese.
"Ten, kdo normalizoval chování související s depresí, je fluoxetin - obecný název pro Prozac - který pracuje na neurotransmiteru serotoninu," řekl Luscher. Lék, který u myší snižoval příznaky deprese i úzkosti, je desipramin, který působí na jiný neurotransmiter, noradrenalin. Tyto výsledky jsou zajímavé, protože existuje velká skupina pacientů s depresí, kteří na Prozac nereagují dobře.
"U lidských pacientů s typem deprese nazývaným melancholická deprese nefunguje fluoxetin / Prozac jako antidepresivum, ale desipramin funguje." Tyto myši jsou trochu jako ti pacienti, kteří nereagují na Prozac, “řekl Luscher.
Pacienti, kteří nereagují na Prozac, mají zvýšené sérové hladiny hormonu kortizolu, který se u myší nazývá kortikosteron. "Naše myši také vykazovaly abnormální hladiny kortikosteronu analogicky k těm pacientům, kteří nereagují na Prozac," řekl Luscher.
"U lidí je hladina kortizolu korigována léky, jako je desipramin, a tak je tomu i v našich myších." Desipramin koriguje hladinu kortikosteronu u našich myší, ale fluoxetin ne. “
Pacienti, kteří nereagují na Prozac, mají zvýšené sérové hladiny hormonu kortizolu, který se u myší nazývá kortikosteron. "Naše myši také vykazovaly abnormální hladiny kortikosteronu analogicky k těm pacientům, kteří nereagují na Prozac," řekl Luscher.
"U lidí je hladina kortizolu korigována léky, jako je desipramin, a tak je tomu i v našich myších." Desipramin koriguje hladinu kortikosteronu u našich myší, ale fluoxetin ne. “
"Jednou z mnoha věcí, které nyní chceme prozkoumat, je, zda mírně odlišný kmen myší s nedostatkem receptoru GABA-A, které jsou normální z hlediska chování, ale mají zvýšené hladiny stresových hormonů, jsou vystaveny riziku vzniku deprese, pokud se u nich vyskytne další stres, “řekl Luscher.
"Chceme také podrobněji pochopit, co se u těchto myší děje biochemicky - abychom pochopili, které geny v celém genomu jsou ovlivněny defektem tohoto jednoho genu a výsledným stavem mozku podobným depresi."
Zdroj: Penn State University
