Myší studie představuje velký krok k rychle působícím antidepresivům

Nová studie poprvé popsala, jak SSRI iniciují svou akci zaměřením na konkrétní typ nervové buňky. Zjištění zveřejněná minulý týden v časopiseNeuron, může poskytnout cestu k novým antidepresivům, která by se nejen bezpečněji používala než ta stávající, ale která by také působila rychleji.

Za posledních 30 let pilulky jako Prozac nebo Zoloft - souhrnně známé jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo SSRI - nabízejí milionům lidí způsob, jak se zbavit těžkého pláště deprese.

Tyto léky byly navrženy tak, aby zvýšily přístup nervových buněk k serotoninu, chemické látce, která pomáhá mozku regulovat určité emoce. Vědci přesto stále přesně nevědí, jak tyto léky fungují, aby upravily potulnou chemii mozku, nebo jak je zlepšit.

Dr. Lucian Medrihan, který tuto studii vedl, vysvětluje, že zatímco stávající SSRI mohou mít mírné účinky během několika hodin nebo dokonce minut, většina lidí se ve skutečnosti nezačne cítit lépe, dokud neužívají tyto léky po značnou dobu. Medrihan je výzkumný pracovník v laboratoři neurologů a laureátů Nobelovy ceny Dr. Paula Greengarda.

Zpoždění účinku je hlavní nevýhodou, pokud jde o léčbu klinické deprese. Léky mohou také způsobit celou řadu nepříjemných vedlejších účinků, včetně nevolnosti, závratí, přibývání na váze a sexuální dysfunkce.

Vědci tvrdí, že základní myšlenka SSRI je poměrně jednoduchá. Když neuron uvolňuje serotonin k signalizaci další buňky, normálně reabsorbuje přebytečné množství neurotransmiteru a brání mu v přetrvávání v prostoru, kde se tyto dvě nervové buňky setkávají.

Léky interferují s tímto krokem čištění, což v podstatě prodlužuje signál. Co se ale stane dál, bylo pro neurovědy tvrdým orieškem, kvůli vnitřní složitosti mozku.

Minimálně 1 000 typů neuronů by mohlo být potenciálně ovlivněno nárůstem serotoninu a všechny nereagují stejným způsobem -
některé se například spustí, zatímco jiné se uklidní.

"Je to proto, že v různých neuronech je přítomno 14 typů serotoninových receptorů v různých kombinacích," řekl Dr. Yotam Sagi, vedoucí výzkumný pracovník v Greengardově laboratoři. Jak buňka reaguje na neurotransmiter, závisí na konkrétním množství receptorů, které nese.

Sagi a Medrihan se vydali k identifikaci prvních molekulárních kroků, kterými SSRI potlačují depresi. Aby zúžili své hledání, zaměřili se na oblast mozku známou jako zubatý gyrus a na konkrétní skupinu buněk zvaných neurony exprimující cholecystokinin (CCK), u nichž měli podezření, že jsou ovlivněny změnami serotoninu vyvolanými SSRI.

Pomocí techniky zvané translační ribosomové afinitní čištění, kterou vyvinuli v Rockefellerovi Nathaniel Heintz a Greengard, byl Sagi schopen identifikovat serotoninové receptory přítomné na buňkách CCK.

"Byli jsme schopni ukázat, že jeden typ receptoru, nazývaný 5-HT2A, je důležitý pro dlouhodobý účinek SSRI," říká, "zatímco druhý, 5-HT1B, zprostředkovává zahájení jejich účinku."

Dále Medrihan provedl řadu složitých experimentů, aby zjistil, zda dokáže napodobit odpověď SSRI manipulací s neurony CCK u živých myší.

Aktivitu těchto buněk potlačil chemogenetikou, technikou, která umožňuje zapínání a vypínání nervových buněk podle libosti, a do mozků myší umístil panely drobných elektrod. Poté sledoval palbu dalších neuronů v zubatém gyrusu.

"Pouze před pěti lety by tento výzkum nebyl proveditelný," řekl o použitých metodách.

Výsledky byly nezaměnitelné: když byly inhibovány neurony CCK myši, rozsvítily se stejné nervové dráhy, které zprostředkovávají reakce na SSRI. Při cílení na tyto buňky vědci zdánlivě obnovili zrychlenou reakci podobnou Prozacu bez samotné drogy.

Rovněž prováděli experimenty s chováním umístěním myší do bazénu a sledováním jejich plaveckých vzorů.

Poté, co byly neurony CCK krátce umlčeny, bylo chování těchto zvířat, kterým nebyla podána žádná léčiva, podobné chování u jiných myší po léčbě přípravkem Prozac: Plavali s prodlouženou chutí.

Greengard říká, že výzkum vyřeší důležitou otázku v této oblasti. "Mnoho různých typů synapsí v mozku používá jako jejich neurotransmiter serotonin," řekl.

"Hlavním problémem bylo zjistit, kde v nesčetných neuronech antidepresiva zahájí svůj farmakologický účinek."

Zjištění, která identifikují neurony CCK v gyrus dentate jako zajímavé místo, posílí vědce v porozumění tomu, jak fungují antidepresiva SSRI, a „měla by také usnadnit vývoj nových tříd silných a selektivních léků,“ řekl Greengard.

Takové budoucí terapie by pravděpodobně působily rychleji než stávající SSRI a mohly by také způsobit méně vedlejších účinků.

Zdroj: Rockefellerova univerzita