Byl nalezen potenciální cíl pro léčbu frontotemporální demence
Frontotemporální demence - vyvolaná buněčnou smrtí v přední a boční části mozku - představuje přibližně jednu čtvrtinu všech případů demence s časným nástupem. Obvykle zasahuje jednotlivce ve věku od 40 do 64 let a může přinést významné změny v osobnosti a chování člověka, včetně ztráty schopnosti komunikovat.
Nyní vědci z Kalifornské univerzity v Los Angeles (UCLA) zjistili, že určitá signální dráha hraje klíčovou roli v mozkové poruše a může nabídnout potenciální cíl pro léčbu.
"U téměř poloviny pacientů s frontotemporální demencí, kterou vidíme, existuje rodinná anamnéza, což naznačuje genetickou složku onemocnění," uvedl Dr. Daniel Geschwind, profesor neurologie na Lékařské fakultě Davida Geffena na UCLA a profesor psychiatrie na Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior at UCLA.
"Naším cílem bylo odhalit, co se děje na molekulární úrovni, která způsobuje smrt neuronů vedoucích k této ničivé nemoci," řekl Geschwind, který je také držitelem Distinguished Chair v oblasti lidské genetiky Gordona a Virginie MacDonaldových.
Předchozí studie spojovaly frontotemporální demenci s mutací genu pro granulin, protein, který reguluje růst a přežití buněk. Výzkum ukázal, že genová mutace snižuje hladinu granulinu na polovinu.
"Doposud se o funkci granulátu v mozku vědělo jen málo," řekl Geschwind. "Chtěli jsme prozkoumat, zda nedostatek granulinu nastartuje buněčnou smrt, která předchází demenci." Hledali jsme také přirozeně se vyskytující ochranné reakce, na které bychom se mohli zaměřit, abychom pomohli zmírnit příznaky nemoci. “
Geschwind a jeho tým studovali roli granulinu na třech frontách: v buněčné kultuře, v myším modelu s knockoutovaným genem a v mozkové tkáni od zemřelých jedinců s demencí.
"Buněčnou smrt lze snadno pozorovat v mozkové tkáni odebrané pacientům po jejich smrti," řekl Geschwind. "Sledovali jsme dva další přístupy, abychom určili mechanismus, který stojí za přežitím mozkových buněk, a odhalili, jak brzy k němu v nemoci dochází."
Vědci pracovali na genetické analýze neuronů s nedostatkem granulátu vyrobených z lidských mozkových kmenových buněk. Použili mocnou metodu, která jim umožnila vidět celý genom a hledat sítě vysoce korelovaných genů.
"Zjistili jsme, že pokles granulátu sabotoval přežití mozkových buněk a zvýšil aktivitu Wnt, hlavní signální dráhy," řekl Geschwind. "V rámci této cesty jsme identifikovali hlavní nárůst specifického receptoru, na který se Wnt váže na buněčný povrch." K této změně došlo na počátku chorobného procesu jak u živých myší, tak u kultury. “
Vědci zjistili, že signalizace Wnt přes receptor FZD2 byla silnější u myší s nedostatkem granulinu. Snížení receptoru mělo za následek více buněčné smrti, zatímco jeho zvýšení podpořilo přežití neuronů, což naznačuje, že signalizace Wnt je pravděpodobně obrannou odpovědí na poruchu.
"Věříme, že Wnt zvyšuje FZD2, aby pomohl chránit přežití mozkových buněk během raných fází demence," řekl Geschwind. "Naše zjištění naznačují, že zvýšení tohoto receptoru a dalších částí dráhy Wnt může poskytnout nový lékový cíl pro léčbu této nemoci."
Zjištění jsou zveřejněna v časopise Neuron.
Zdroj: Kalifornská univerzita
