Objevena potenciální příčina demence spojené s HIV

Vědci možná vyřešili záhadu, proč se u některých pacientů infikovaných HIV, kteří užívají antiretrovirovou terapii a nevykazují žádné známky AIDS, objevuje vážná deprese a problémy s pamětí, učením a motorickými funkcemi.

Vědci z Georgetown University Medical Center říkají, že zjištění by mohla nakonec vést k terapeutickému řešení nejen pro tyto pacienty, ale i pro ostatní, kteří trpí mozkovými chorobami, které se zdají vyvíjet stejným způsobem, včetně starších osob.

"Věříme, že jsme objevili obecný mechanismus úbytku neuronů, který dokonce vysvětluje, co se děje u některých starších lidí," říká hlavní řešitel studie Italo Mocchetti, Ph.D.

"Pacienti infikovaní HIV, u kterých se tento syndrom vyvine, jsou obvykle docela mladí, ale jejich mozek je starý."

Výzkumný tým zjistil, že i když HIV neinfikuje neurony, snaží se zastavit mozek v produkci růstového faktoru bílkovin.

Tento růstový faktor se nazývá dospělý neurotrofický faktor odvozený z mozku (zralý BDNF) - který funguje jako „potrava“ pro neurony mozku. Redukovaný zralý BDNF má za následek zkrácení axonů a jejich větví, které neurony používají k vzájemnému připojení.

Když ztratí tuto komunikaci, neurony zemřou.

"Ztráta neuronů a jejich spojení je u těchto pacientů hluboká," říká Mocchetti.

Demence spojená s HIV se vyskytuje u dvou až tří procent pacientů infikovaných HIV užívajících retrovirové terapie, z nichž všichni se zdají být jinak zdraví, a u 30 procent HIV pozitivních pacientů, kteří neléčí.

Mocchetti uvedl, že věří, že HIV zastaví produkci zralého BDNF, protože protein narušuje schopnost viru napadat jiné mozkové buňky. Dělá to prostřednictvím obalového proteinu gp120, který vyčnívá z virového obalu - stejného proteinu, který se připojuje k mozkovým makrofágům a mikrogliálním buňkám, aby je infikoval.

"V dřívějších experimentech, když jsme vyhodili gp120 do tkáňové kultury neuronů, došlo ke ztrátě neuronů o 30 až 40 procent přes noc." Díky tomu je gp120 pozoruhodným neurotoxinem. “

Tato studie je podle Mocchettiho produktem dlouholeté práce, počínaje tím, kdy on a jeho kolegové dostali grant od Národních institutů pro zneužívání drog, aby zjistili, zda existuje souvislost mezi užíváním kokainu a morfinu a demence.

Zjistili, že za demenci byl odpovědný virus, nikoli léky, a proto se rozhodli zjistit, jak virus mění neuronální funkci.

Jejich vědecký zlom nastal, když mohli studovat krev 130 žen, které byly zařazeny do 17leté celostátní studie HIV pro ženy Interagency. V jednom objevu Mocchetti a kolegové zjistili, že když bylo v krvi méně BDNF, byli pacienti vystaveni riziku vzniku mozkových abnormalit.

V této nejnovější studii Mocchetti, Alessia Bachis, Ph.D., a jejich kolegové studovali mozek HIV pozitivních pacientů, kteří zemřeli a u nichž se vyvinula demence spojená s HIV. Zjistili také, že neurony se zmenšily a že zralý BDNF se podstatně snížil.

On a jeho kolegové poté vypracovali mechanismus odpovědný za tuto destrukci neuronů.

Neurony normálně uvolňují dlouhou formu BDNF známou jako proBDNF a poté určité enzymy, včetně jednoho zvaného furin, štěpí proBDNF za vzniku zralého BDNF, který pak vyživuje mozkové neurony. Když je neprořezaný, je proBDNF toxický, což vede k „synaptickému zjednodušení“ nebo ke zkrácení axonů. Dělá to tak, že se váže na receptor p75NTR, který obsahuje smrtící doménu.

"HIV interferuje s tímto normálním procesem štěpení proBDNF, což vede k tomu, že neurony primárně vylučují toxickou formu BDNF," řekl Mocchetti.

Stejná nerovnováha mezi zralým BDNF a proBDNF se objevuje, jak stárneme, ačkoli nikdo neví, jak se to stane, poznamenal.

"Je také známa souvislost mezi depresí a nedostatkem zralého BDNF, stejně jako souvislost s problémy učení a paměti," řekl. "Proto říkám, že demence spojená s HIV připomíná stárnoucí mozek."

Ztráta zralého BDNF byla také navržena jako rizikový faktor u chronických onemocnění, jako jsou Parkinsonova a Huntingtonova choroba, říká Mocchetti.

Zjištění naznačují možnou terapeutickou intervenci, dodal. "Jedním ze způsobů by bylo použití malé molekuly k blokování p75NTR receptoru, který proBDNF používá k zabíjení neuronů," řekl. "Taková malá molekula by se mohla dostat hematoencefalickou bariérou." Pokud to funguje u demence HIV, může to fungovat i v jiných mozkových problémech způsobených proBDNF, jako je stárnutí. “

Studie byla zveřejněna v Journal of Neuroscience.

Zdroj: Georgetown University Medical Center