Studie může otevřít nové cesty k lékům ALS

Vědci z University of North Carolina School (UNC) of Medicine upřesnili strukturu toxických shluků bílkovin považovaných za důležité při amyotrofické laterální skleróze (ALS), známé také jako Lou Gehrigova choroba, což je fatální neurodegenerativní stav.

Zjištění nové studie by podle vědců mohla být zásadním krokem k vývoji léků, které by zastavily tvorbu shluků a zastavily progresi onemocnění.

Léčba ALS a dalších neurodegenerativních onemocnění se vědcům dlouho vyhýbala, hlavně proto, že jejich příčiny nejsou známy.

"Jednou z největších hádanek ve zdravotnictví je řešení neurodegenerativních onemocnění." Na rozdíl od mnoha druhů rakoviny a jiných stavů v současné době nemáme proti těmto neurodegenerativním onemocněním žádný vliv, “uvedl hlavní autor studie Nikolay Dokholyan, Ph.D., významný profesor biochemie a biofyziky Michaela Hookera v UNC.

"Tato studie je velkým průlomem, protože osvětluje původ smrti motorických neuronů a může být velmi důležitá pro objev léků."

Pacienti s ALS trpí postupnou paralýzou a předčasnou smrtí v důsledku ztráty motorických neuronů, které jsou zásadní pro pohyb, mluvení, polykání a dýchání.

Studie se zaměřuje na podmnožinu případů ALS - odhaduje se na jedno až dvě procenta - které jsou spojeny s variacemi v proteinu známém jako SOD1. Ukázalo se však, že i u pacientů bez mutací v jejich genu SOD1 tento protein tvoří potenciálně toxické shluky.

Vědci zjistili, že protein tvoří dočasné shluky tří, známé jako „trimer“, a že tyto shluky jsou schopné zabíjet buňky podobné motorickým neuronům pěstované v laboratoři.

"Toto je zásadní krok, protože nikdo přesně nevěděl, jaké toxické interakce jsou za smrtí motorických neuronů u pacientů s ALS," řekla Elizabeth Proctor, Ph.D., postgraduální studentka v Dokholyanově laboratoři v době studie a studie první autor příspěvku.

"Když víme, jak tyto ořezávače vypadají, můžeme se pokusit navrhnout léky, které by jim zabránily ve formování, nebo je izolovat, než by mohly poškodit," řekla. "Jsme velmi nadšení z těchto možností."

Výzkumníci se zaměřili na SOD1 po genetických mutacích ovlivňujících protein byly spojeny s ALS na počátku 90. let. Přesnou formu agregovaného proteinu, který je zodpovědný za zabíjení neuronů, je těžké identifikovat a mnoho shluků, o nichž se předpokládá, že jsou toxické, se rozpadají téměř okamžitě, jakmile se vytvoří, což je nesmírně obtížné studovat, uvedli vědci.

"Předpokládá se, že součástí toho, co je činí tak toxickými, je jejich nestabilita," řekl Proctor, který je nyní postdoktorským výzkumným pracovníkem na Massachusetts Institute of Technology. "Jejich nestabilní povaha je činí reaktivnějšími s částmi buňky, které by neměly ovlivňovat."

Až dosud vědci nevěděli, jak tyto letmé shluky vypadají nebo jak mohou ovlivnit buňky.

K prolomení záhady použil výzkumný tým kombinaci výpočetního modelování a experimentů v živých buňkách.

Proctor strávil dva roky vývojem vlastního algoritmu pro určení struktury trimerů, což je aspekt studie, který Dokholyan nazval „vynikající tour de force“. Popsal to jako podobné tomu, že mapoval strukturu kuličky příze poté, co vzal úryvky jen její nejvzdálenější vrstvy a poté zjistil, jak do sebe zapadají.

Jakmile byla struktura vytvořena, tým strávil několik dalších let vývojem metod pro testování účinků trimerů na buňky podobné motorickým neuronům pěstované v laboratoři. Výsledky byly jasné: proteiny SOD1, které byly pevně vázány na trimery, byly pro vědce smrtelné pro buňky podobné motorickým neuronům, zatímco nehrudené proteiny SOD1 nikoli.

Vědci plánují dále zkoumat „lepidlo“, které drží trimery pohromadě, aby našli léky, které by je mohly rozdělit nebo zabránit tvorbě.

Kromě toho by tato zjištění mohla pomoci osvětlit další neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, uvedli vědci.

"Mezi neurodegenerativními chorobami existuje mnoho podobností," řekl Dokholyan. "Zdá se, že to, co jsme zde našli, potvrzuje to, co je o Alzheimerově chorobě již známo, a pokud zjistíme více o tom, co se tady děje, mohli bychom potenciálně otevřít rámec, abychom mohli porozumět kořenům dalších neurodegenerativních onemocnění."

Studie financovaná z grantů od National Institutes of Health byla zveřejněna v Sborník Národní akademie věd.

Zdroj: Zdravotní péče University of North Carolina