Ve studii u myší byly plaky spojeny s Alzheimerovou chorobou téměř vymazanou
Sloučeniny jsou podle výzkumníků amyloid beta nebo A-beta peptidy; peptidy jsou proteiny, ale kratší délky.
Když se peptidy A-beta hromadí v mozku v nadměrném množství, mohou vytvářet plaky, které jsou charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby.
"Tyto myši jsou modely pro nejagresivnější formu Alzheimerovy choroby a produkují nejvyšší množství A-beta peptidů." Toto 90 procentní snížení je největším poklesem hladin A-beta, který byl dosud hlášen léčením zvířecích modelů léky nebo genetickými manipulacemi, “řekl Sung Ok Yoon, Ph.D., docent molekulární a buněčné biochemie ve státě Ohio. Univerzita a hlavní autor studie.
Klíčem ke snížení A-beta peptidů byla podle studie eliminace enzymu zvaného jnk3.
Tento enzym stimuluje protein, který produkuje peptidy A-beta, což naznačuje, že když jsou aktivity jnk3 vysoké, zvyšuje se produkce peptidů A-beta, což zvyšuje šance na jejich akumulaci a tvorbu do plaků.
Jnk3 je enzym, který modifikuje své cílové proteiny a mění vlastnosti proteinů. O amyloidovém prekurzorovém proteinu (APP), který produkuje A-beta peptidy, již bylo známo, že je modifikován v mozcích Alzheimerovy choroby. Yoon a její kolegové také zjistili, že jnk3 modifikuje APP, což vede ke stimulaci produkce peptidu A-beta.
Zatímco Alzheimerova choroba postihuje více než 5 milionů Američanů, její příčina zůstává neznámá. Ačkoli vědci dosud neurčili, zda peptidy A-beta přítomné v placích způsobují Alzheimerovu chorobu nebo se tvoří v důsledku onemocnění, jsou plaky spojeny s progresivním kognitivním poklesem.
V této studii Yoon a její kolegové geneticky odstranili jnk3 z myší nesoucích mutace nalezené u pacientů s Alzheimerovou chorobou s časným nástupem.
Za šest měsíců se produkce peptidu A-beta snížila o 90 procent, přičemž u těchto myší bylo po 12 měsících pozorováno 70 procentní snížení.
Když vědci zjistili, že eliminace jnk3 dramaticky snížila A-beta peptidy, hledali u myší také účinky na kognitivní funkce po 12 měsících.
Zjistili, že kognitivní funkce se významně zlepšila a dosáhla 80 procent normálu, zatímco kognitivní funkce u modelových myší s onemocněním byla 40 procent normálu.
Počet mozkových buněk neboli neuronů u myší s Alzheimerovou chorobou se také zvýšil odstraněním jnk3, přičemž dosáhl 86 procent hodnoty u normálních myší, zatímco počet neuronů byl u myší s Alzheimerovou chorobou pouze 74 procent.
Vědci také zkoumali, zda se změnily vzorce exprese RNA v mozcích myší, když byl odstraněn jnk3. Tento vzorec říká vědcům, zda se buňky chovají podle očekávání, vysvětlili vědci, kteří uvedli, že výsledky byly velkým překvapením. Exprese genů, které jsou nezbytné pro produkci nebo syntézu nových proteinů, byla významně snížena v Alzheimerově modelu mozku ve srovnání s normálními mozky mozku.
"Mnoho neuronů zastavilo produkci bílkovin." A když jsme odstranili jnk3, celková produkce proteinů neuronů se velmi přiblížila normálním úrovním, “řekl Yoon.
Podle výzkumného týmu experimenty v neuronových kulturách také ukázaly, že peptidy A-beta vypínají produkci nových proteinů aktivací dalšího enzymu zvaného AMP kináza (AMPK). AMPK se normálně aktivuje, když jsou buňky bez živin, například těsně před jídlem. Z tohoto důvodu je AMPK oblíbeným cílem při onemocněních spojených s užíváním glukózy a tuků tělem k metabolismu, jako je cukrovka typu 2, vysvětlili vědci.
Vědci zjistili, že jakmile je aktivován, AMPK nakonec umlčel sekvenci chemických reakcí nazývaných dráha mTOR, která řídí syntézu nových proteinů v různých typech buněk. Tento jev spouští stresovou reakci v endoplazmatickém retikulu (ER), což je stroj na syntézu proteinů přítomný v každé jednotlivé buňce.
"Zajímavé je, že již bylo publikováno, že když je vyvolán ER stres, mohlo by to aktivovat jnk3," řekl Yoon.
To vedlo výzkumnou pracovnici a její kolegy k tomu, aby navrhli model popisující jejich hypotézu. Kontinuální aktivace jnk3 stresem ER umožňuje zahájit škodlivý cyklus a tento cyklus se postupem času zesiluje, vysvětluje, že dosud neidentifikovaný fyziologický problém zvyšuje aktivitu jnk3, což vede k počáteční produkci peptidů A-beta z APP.
Tyto peptidy stimulují enzym AMPK, který blokuje produkci nových proteinů cestou mTOR. Snížená produkce proteinu vede k stresu ER, což zvyšuje aktivity jnk3. Na začátku zvýšené aktivity jnk3 vedly k produkci více A-beta, což přidalo cyklu „větší tlak“, vysvětlil Yoon.
"Takže kolem dokola a dokola to jde stále silněji." Tyto výsledky naznačují, že jnk3 je klíčem k udržení cyklu, “řekla.
K otestování hypotézy vědci ošetřili živé mozkové tkáně myší jedním lékem, který blokuje dráhu mTOR, nebo jiným lékem, který vyvolává stres ER. Obě léčby dramaticky zvýšily produkci A-beta peptidu během devíti hodin, ale pouze když byl přítomen jnk3, řekla. Při zkoumání údajů o lidech vědci zjistili, že mozková tkáň Alzheimerovy choroby vykazovala výrazné zvýšení stresu ER.
Ačkoli chybí odkaz - na prvním místě je patologický stav, který vytváří stres - Yoon uvedl, že demonstrace, že peptidy A-beta blokují produkci nových proteinů, odhaluje nové způsoby uvažování o léčbě Alzheimerovy choroby.
"Skutečnost, že jsme zjistili, že syntéza bílkovin je nesmírně ovlivněna Alzheimerovou chorobou, nám otevírá dveře, abychom mohli vyzkoušet různé léky, které jsou již vyvinuty pro další chronická progresivní onemocnění, která sdílejí tuto shodnost produkce postižených bílkovin," řekl Yoon.
Yoon také doufá, že otestuje, zda by malé molekuly inhibitorů jnk3 mohly potenciálně zlepšit kognitivní funkce u myší s Alzheimerovou chorobou.
Výzkum je publikován v časopise Neuron.
Zdroj: Ohio State University
