Myší studie ukazuje, proč může nárazové pití vést k alkoholismu

Podle myší studie provedené vědci na Lékařské fakultě Stanfordské univerzity může nefunkční enzym způsobit, že nadměrné pití zvyšuje pravděpodobnost alkoholismu.

Vědci identifikovali dříve neznámou práci prováděnou enzymem ALDH1a1 u myší. Objev nakonec může pomoci řídit vývoj léků, které potlačují nutkání pít alkohol, uvedl Jun Ding, Ph.D., odborný asistent neurochirurgie a hlavní autor studie.

Stávající léky na léčbu alkoholismu měly smíšené výsledky. Například disulfiram (Antabuse) a podobné látky vyvolávají nepříjemné vedlejší účinky, včetně dušnosti, nevolnosti, zvracení a pulzujících bolestí hlavy, pokud osoba, která ji užívá, konzumuje alkohol.

"Ale tyto léky nesnižují touhu - stále cítíte silné nutkání pít," řekl Ding.

V nové studii publikované v VědaVědci prokázali, že blokování aktivity ALDH1a1 u myší způsobilo, že spotřeba alkoholu a preference alkoholu vzrostly na úrovně ekvivalentní hladinám pozorovaným u myší, u nichž došlo k několika kolům ekvivalentu nárazového pití. Obnovení hladin ALDH1a1 tento účinek zvrátilo.

Předchozí studie ukázaly, že mutace v genu pro ALDH1a1 jsou spojeny s alkoholismem, ale důvody pro to byly podle Dinga nejasné.

Klíčovým zjištěním v nové studii je, že v určitých nervových buňkách silně zapojených do návykového chování je ALDH1a1 nezbytnou součástí dříve neznámé biochemické montážní linky pro výrobu důležitého neurotransmiteru zvaného GABA. Neurotransmitery jsou chemické látky, které se vážou na receptory nervových buněk a podporují nebo inhibují signální aktivitu v těchto buňkách.

GABA je hlavní inhibiční neurotransmiter mozku. Dříve se předpokládalo, že GABA se vyrábí v mozcích savců pouze prostřednictvím jiné biochemické montážní linky, která nezahrnuje ALDH1a1.

Zatímco GABA je široce produkována v mozku, nová výrobní montážní linka GABA identifikovaná Dingovou skupinou byla pozorována pouze u skupiny nervových buněk, o nichž je známo, že hrají významnou roli v závislosti.

Nové zjištění má potenciálně velký klinický význam, protože lék, který by mohl zvýšit syntézu GABA prostřednictvím této alternativní montážní linky - zvýšením hladin ALDH1a1 v mozku - by mohl potenciálně obnovit rovnováhu v nervových obvodech, které byly vyhozeny z kilteru nadměrnou konzumací alkoholu, aniž by nebezpečně zvýšení hladiny GABA kdekoli v mozku, vysvětlil Ding.

Další neurotransmiter, dopamin, přeplňuje takzvaný mozkový okruh odměňování, který se podílí na všech typech návykového chování od kokainu, morfinu a zneužívání alkoholu až po kompulzivní hráčství.

Okruh odměn je síť nervových buněk a spojení, která řídí chování jednotlivců tím, že nabízí příjemné pocity jako odměnu za jídlo, spaní, sex a spřátelení. Klíčové komponenty tohoto okruhu jsou poháněny dopaminem.

Až donedávna neurologové předpokládali, že každý typ nervové buňky v mozku může uvolňovat pouze jeden neurotransmiter. Ale ve studii publikované v Příroda v roce 2012 Ding, poté postdoktorand na Harvardské lékařské fakultě, a jeho kolegové prokázali, že nervové buňky produkující dopamin mohou vyrábět a uvolňovat i jiné typy neurotransmiterů, včetně GABA. Tyto buňky nejen produkují dopamin a GABA, ale uvolňují je současně.

"Přemýšleli jsme, co tam GABA dělá," řekl Ding. "Proč jedna nervová buňka potřebuje dva neurotransmitery?"

Měl také další otázku: „Každý z nás se obvykle setkává s nesčetnými situacemi vyvolávajícími odměnu, aniž by se stal závislým,“ řekl. "Pokaždé, když publikuji článek, moje nervové buňky produkující dopamin se zbláznily, ale nemám závislost." Proč ne?"

Aby zjistil, zda GABA v buňkách produkujících dopamin může mít něco společného se závislostí, pokusil se Ding a jeho výzkumný tým nejprve zkoumat účinky GABA blokováním jeho produkce konvenční montážní linkou a stimulací pouze buněk produkujících dopamin v mozcích myší. K jejich překvapení tyto osvědčené metody nedokázaly snížit hladiny GABA v těchto buňkách ani účinky neurotransmiteru na blízké nervové buňky po proudu.

Zvědavě začal Ding hledat literaturu, aby zjistil, zda existují nějaké jiné způsoby, jak biologické systémy vyrábějí GABA. Zjistil, že v rostlinách může být GABA produkován biochemickou montážní linkou zcela oddělenou od běžné, dříve známé, kterou používají naše mozky.

Zjistil, že jeden krok v této alternativní cestě výroby GABA provádí rodina enzymů, aldehyddehydrogenázy, o nichž je známo, že se podílejí na rozkladu alkoholu.

Ding také zjistil, že aldehyddehydrogenázy se exprimují nejen v játrech, kde se většina alkoholu, který pijeme, metabolizují, ale v některých částech mozku to vypadalo, že pro Dinga je anatomicky identické s nervovými buňkami produkujícími dopamin, které napájí obvod odměny. Výzkumný tým ověřil, že konkrétním členem rodiny v těchto buňkách produkujících dopamin byl ALDH1a1.

Vědci pomocí pokročilých laboratorních metod k narušení aktivity ALDH1a1 u myší zaznamenali pokles hladin GABA v nervových buňkách produkujících dopamin, stejně jako u myší s normální aktivitou ALDH1a1, které podstoupily opakované záchvaty vysokého příjmu alkoholu - ekvivalent nadměrného pití.

V behaviorálních testech vykazovaly myši s nedostatkem ALDH1a1 stejnou zvýšenou preferenci a příjem alkoholu jako u jinak normálních myší s „pitím“. Tyto účinky byly zvráceny manipulacemi, které zvýšily hladiny ALDH1a1 u myší.

Ding řekl, že si myslí, že společné uvolňování GABA s dopaminem a inhibiční charakter GABA mohou být tím, co brání tomu, aby každodenní příjemné pocity způsobily, že většina z nás bude závislá na chování, které je produkuje.

Mutace v ALDH1a mohou předisponovat některé lidi k alkoholismu tím, že deaktivují tuto brzdu na naší odměně, řekl.

Jeho laboratoř nyní zkoumá, zda mohou stejné molekulární mechanismy fungovat i v jiných formách závislosti.

Zdroj: Lékařská fakulta Stanfordské univerzity