Studie na myši Harvard může pomoci vysvětlit Parkinsonovu hádanku

Vědci z Harvardské lékařské fakulty možná vyřešili záhadu, proč je standardní léčba Parkinsonovy choroby často účinná pouze po omezenou dobu.

Odborníci tvrdí, že jejich zjištění by mohla vést k lepšímu pochopení mnoha mozkových poruch, od drogové závislosti až po deprese.

Vyšetřovatelé použili myší modely ke studiu dopaminových neuronů ve striatu, oblasti mozku zapojené do pohybu i učení.

U lidí tyto neurony uvolňují dopamin, neurotransmiter, který nám umožňuje provádět úkoly, jako je chůze, mluvení a dokonce i psaní na klávesnici.

Když má člověk Parkinsonovu chorobu, dopaminové buňky odumírají a ztrácí se schopnost snadno zahájit pohyb. Současné léky na Parkinsonovu chorobu jsou prekurzory dopaminu, které se pak buňkami v mozku přeměňují na dopamin.

Na druhé straně je hyperaktivita dopaminu spojena s chováním při hledání drog, protože heroin, kokain a amfetaminy oživují nebo napodobují dopaminové neurony, což v konečném důsledku posiluje naučenou odměnu za užívání drog. Stavy, jako je obsedantně-kompulzivní porucha, Tourettův syndrom a dokonce i schizofrenie, mohou také souviset se špatnou regulací dopaminu.

V aktuálním čísle PřírodaBernardo Sabatini a spoluautoři Nicolas Tritsch a Jun Ding uvádějí, že dopaminové neurony středního mozku uvolňují nejen dopamin, ale také další neurotransmiter zvaný GABA, který snižuje neuronální aktivitu.

Tato netušená přítomnost GABA by mohla vysvětlit, proč obnovení pouze dopaminu může způsobit, že počáteční zlepšení u pacientů s Parkinsonovou chorobou bude nakonec slábnout, tvrdí vědci. A pokud je GABA vytvářena stejnými buňkami, které produkují další neurotransmitery, jako je například serotonin vázaný na depresi, podobná jednoúčelová léčba může být ze stejného důvodu méně úspěšná.

"Pokud to, co jsme našli u myši, platí pro člověka, pak je dopamin jen poloviční," řekla Sabatini.

Překvapivý příběh GABA začal v laboratoři Sabatini sérií experimentů, jejichž cílem bylo zjistit, co se stane, když buňky uvolní dopamin.

Vědci použili optogenetiku, silnou techniku, která se při selektivní senzibilizaci buněk na světlo spoléhá na genetickou manipulaci. V laboratorních miskách vědci testovali mozkovou tkáň z myší konstruovaných tak, aby vykazovaly aktivitu v dopaminových neuronech.

Typicky v takových experimentech by byly blokovány další neurotransmitery, aby se zvýraznil dopamin, ale Tritsch, postdoktorand v laboratoři Sabatini, se místo toho rozhodl ponechat buňku v co nejpřirozenějším stavu.

Když Tritsch aktivoval dopaminové neurony a zkoumal jejich účinky na striatální neurony, přirozeně očekával, že bude pozorovat účinky uvolňování dopaminu.

Místo toho viděl rychlou inhibici striatálních neuronů, což jasně ukázalo, že pracuje další neurotransmiter - který se ukázal jako rychle působící GABA.

To bylo tak neobvyklé, že tým zahájil řadu experimentů, které potvrdily, že GABA byl uvolňován přímo těmito dopaminovými neurony.

Vědci poté testovali další transportéry a vynulovali jeden protein, který přepravuje dopamin a řadu dalších neurotransmiterů. Z důvodů, kterým dosud nerozumí, tento protein - vezikulární monoaminový transportér - přepravuje také GABA.

"To je nyní důležité, že každá manipulace, která se zaměřila na dopamin zaměřením na vezikulární monoaminový transportér, změnila také GABA." A nikdo tomu nevěnoval pozornost, “řekl Sabatini.

"Každý parkinsonský model, který máme, ve kterém jsme ztratili dopamin, také ztratil GABA." Takže se opravdu musíme vrátit zpět a přemýšlet: Které z těchto účinků jsou způsobeny ztrátou GABA a které jsou způsobeny ztrátou dopaminu? “

Anatol Kreitzer, asistent vyšetřovatele na Gladstoneově institutu neurologické nemoci v San Francisku, který se výzkumu nezúčastnil, označil nálezy za pozoruhodné.

"Bylo to naprosto nečekané," řekl Kreitzer, který je také odborným asistentem fyziologie a neurologie na Kalifornské univerzitě v San Francisku.

"Na molekulární úrovni nikdo ve skutečnosti neočekával, že dopaminové neurony uvolní významné množství GABA." Na funkční úrovni je překvapivé, že tento hlavní modulátor plasticity v mozku, který je tak důležitý pro Parkinsonovu chorobu, pro učení a odměny a pro další psychiatrické nemoci, může také uvolnit GABA. To vyvolává otázku, jakou roli má GABA. “

GABA může velmi rychle změnit elektrický stav buněk a potlačit jejich aktivitu tím, že je méně vzrušuje. Sabatini si klade otázku, zda by ztráta GABA v dopaminových neuronech mohla vysvětlit, proč je po chronické ztrátě těchto neuronů někdy vidět hyperaktivita.

Další výzvou bude prozkoumat, zda jiné neurony, které exprimují vezikulární monoaminový transportér, také uvolňují GABA kromě neurotransmiterů, jako je serotonin a noradrenalin.

Vědci tvrdí, že nález demonstruje naše dosud infantilní znalosti fyziologie mozku.

"Tato zjištění zdůrazňují, jak málo toho víme o nejzákladnějších rysech buněčné identity v mozku," řekla Sabatini.

Tritsch řekl, že to, co začalo jako přímý projekt porozumění dopaminu, rychle změnilo směr, se spoustou startů a zastávek na cestě k některým vzrušujícím novým poznatkům.

"Může být hezké přijít s hypotézou, otestovat ji, ověřit a nechat všechno zapadnout," řekl. "Ale biologie tak zřídka funguje."

Zdroj: Harvardská univerzita