Savčí model navrhuje jediný gen spojený s OCD
Geneticky pozměněné myši, které se chovaly podobně jako lidé s určitým typem obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD), by mohly vědcům pomoci navrhnout nové terapie pro tento oslabující stav.
Vědci provedli náhodný objev při pohledu na roli genu zvaného Slitrk5, který dříve spojili s kmenovými buňkami krve a cévními buňkami.
V online vydání Přírodní medicína vědci uvádějí, jak v následných studiích myši, u nichž byl gen deaktivován („vyřazen“), prokázaly obsedantní sebeobsluhu a extrémní úzkost.
Další studie ukázala, že obvody mozků těchto myší byly pozměněny stejnými způsoby, jaké jsou zapleteny do OCD u lidí.
Tento objev spojuje Slitrk5 s vývojem chování podobného OCD a nabízí vědcům nový myší model poruchy, říkají starší spoluřešitelé studie, Dr. Shahin Rafii a Dr. Francis S.Y. Závětří.
"Celkově naše data naznačují, že Slitrk5 může hrát ústřední roli ve vývoji základních příznaků OCD - sebepoškozování, opakující se chování a zvýšená úzkost," říká Dr. Rafii.
"S jedním genem bylo spojeno velmi málo psychiatrických poruch a bude důležité zjistit, zda u pacientů s touto poruchou došlo ke změně Slitrk5."
Zjištění mohou vědcům pomoci lépe pochopit vývoj i léčbu jednoho nebo více z několika různých typů chování OCD u lidí, říkají Drs. Sergey Shmelkov a Adília Hormigo, spoluautoři studie a členové Institutu kmenových buněk Ansary.
"Nemůžeme nakreslit přímé paralely mezi myšmi a lidmi, protože chování OCD u myší se projevuje jako nadměrná péče o sebe a u lidí existuje široké spektrum chování, od mytí rukou až po další nutkavé akce a obsedantní myšlenky." , “Říká Dr. Lee.
"Ale naše zjištění o změně fungování mozku naznačuje velmi silnou souvislost v tomto bodě s některými problémy, které se vyskytují u lidí."
Výzkumný tým nemůže říci, proč by gen nacházející se v krevních kmenových buňkách a vaskulárních buňkách mohl být zapojen do poruchy mozku v chování, ale spekulují, že „cross-talk“ mezi vaskulárním systémem v mozku a neurony v mozkové tkáni může být spojkou .
Dr. Rafii a jeho kolegové předtím identifikovali Slitrk5 v progenitorových kmenových buňkách, které vytvářejí krev, a následně prokázali, že protein vytvořený tímto genem je exprimován v leukémii, embryonálních kmenových buňkách a v podskupinách endotelových buněk, které jsou základními stavební bloky pro oběhový systém.
V této studii vědci zkoumali účinky, které vznikly, když byl gen Slitrk5 „vyřazen“ u laboratorních myší a nahrazen genem „reportérem“. "Udělali jsme to proto, že jsme se chtěli podívat na účinek na krevní systém, což je to, o co se primárně zajímáme," říká Dr. Shmelkov.
"Ale nic jsme nenašli, což bylo frustrující."
Ale pak si Dr. Shmelkov a Dr. Hormigo všimli, že u některých knockoutovaných myší se začaly vyvíjet obličejové léze a postupem času se u všech myší bez Slitrk5 nakonec vyvinuly stejné kožní problémy. Také si všimli, že myši byly hyperaktivní a zdálo se, že se hodně upravují.
Vědci toto chování zaznamenali na video a kvantifikovali ho a zjistili, že vyřazené myši se připravovaly podstatně více než myši divokého typu, které sloužily jako experimentální kontrola.
Soubor následných experimentů s vědci z laboratoře Dr. Leeho, Dr. Kevinem Bathem a Ivou Dinchevovou, dospěl k závěru, že myši byly ve srovnání s kontrolními myšmi také mnohem nervóznější.
Vědci podali Prozac, standardní lék používaný při léčbě pacientů s OCD, oběma souborům myší a zjistili, že nadměrná péče se u experimentálních zvířat úplně zastavila.
"Nyní, když máme tento model myši, můžeme testovat nové terapie OCD, které lze nakonec aplikovat na člověka," říká Dr. Hormigo. "Víme, že Prozac pracuje na zlepšení některých symptomů OCD u lidí - lék fungoval také pro naše OCD myši - ale účinek může být dočasný a je zapotřebí cílenější léčby."
Vědci poté zkoumali funkci mozku u myší. Zkoumáním aktivity reportérového genu, který nahradil Slitrk5 u knockoutovaných myší, zjistili, že gen byl aktivní v celém mozku, ale nadměrně aktivní v jedné části frontální kůry.
Skupina Dr. Francis Lee, která zahrnovala spoluautory Dr. Deqiang Jing a Catia Proenca, poté provedla sofistikované analýzy a objevila strukturální abnormality v související oblasti mozku, striatu, oblasti mozku zapojené do odměňování a rozhodování.
Neurony ve striatu byly méně složité než v normální mozkové tkáni, což je problém, protože tyto neurony fungují jako rozbočovač, který přijímá a přenáší vstup do a z kůry, říká Dr. Jing.
Další výzkum ukázal, že hladina glutamátových receptorů v těchto konkrétních neuronech byla snížena ve srovnání s kontrolními myšmi.
"Tyto molekulární nálezy naznačují, že tento gen hraje jedinečnou a nečekanou roli při úpravě glutamátové neurotransmise v tomto konkrétním okruhu," říká paní Proenca.
Jiní vědci vytvořili myší modely jiných typů OCD až v roce 2007.
Avšak poprvé se objevily nálezy týkající se Slitrk5 od Dr. Rafii, Lee a jejich týmy souhlasí se zobrazovacími studiemi u lidí s OCD, které implikují dysregulaci kortikostriatálních obvodů u poruchy.
"Tato práce je neočekávaným odnožem vědy o kmenových buňkách do oblasti psychiatrie a může mít potenciální hlavní uplatnění při léčbě neuropsychiatrických onemocnění," říká Dr. Rafii.
Zdroj: New York - Presbyterian Hospital / Weill Cornell Medical Center / Weill Cornell Medical College
