Nové výzkumy poukazují na roli cholesterolu v Alzheimerově chorobě

Molekulární struktura proteinu podílejícího se na Alzheimerově chorobě - ​​a překvapivý objev, že váže cholesterol - by podle nového výzkumu mohla vést k novým terapiím této nemoci.

Charles Sanders, Ph.D., profesor biochemie, a jeho kolegové na Vanderbiltově univerzitě nedávno určili strukturu části amyloidního prekurzorového proteinu (APP) - zdroje amyloidu-beta, který charakterizuje Alzheimerovu chorobu.

Amyloid-beta se shlukuje do oligomerů, které ničí neurony, což způsobuje demenci a ztrátu paměti. Vědci poznamenávají, že oligomery amyloid-beta nakonec tvoří plaky v mozku, což je jeden z charakteristických znaků Alzheimerovy choroby.

"Cokoli, co snižuje produkci amyloidu-beta, by mělo pomoci předcházet nebo případně léčit Alzheimerovu chorobu," řekl Sanders.

Produkce amyloidu beta vyžaduje dva „řezy“ proteinu APP, uvedl. První štěpení pomocí enzymu beta-sekretázy generuje protein C99, který se poté štěpí gama-sekretázou za uvolnění amyloidu-beta. Výzkumníci společnosti Vanderbilt použili ke stanovení struktury C99 nukleární magnetickou rezonanci a elektronovou paragmagnetickou rezonanční spektroskopii.

Vědci uvedli, že byli překvapeni, když objevili, co se zdálo být „vazebnou“ doménou v proteinu.

Na základě dříve uváděných důkazů, že cholesterol podporuje Alzheimerovu chorobu, měli podezření, že cholesterol může být vazebným partnerem.

Vědci použili modelový membránový systém zvaný „bicely“, který vyvinul Sanders jako postdoktorand, aby prokázal, že C99 váže cholesterol.

"Dlouho se myslelo, že cholesterol nějakým způsobem podporuje Alzheimerovu chorobu, ale mechanismy nebyly jasné," řekl Sanders. "Vazba cholesterolu na APP a jeho fragment C99 je pravděpodobně jedním ze způsobů, jak zvýšit pravděpodobnost onemocnění."

Sanders a jeho tým navrhují, aby vazba na cholesterol přemístila APP do speciálních oblastí buněčné membrány zvaných „lipidové rafty“, které obsahují „kliky molekul, které se rády spojují,“ řekl.

"Myslíme si, že když APP nemá kolem sebe cholesterol, je mu jedno, v jaké části membrány je," řekl Sanders. "Ale když váže (na) cholesterol, vede to k lipidovým raftům, kde tyto 'špatné' sekretázy čekají na to, aby to zachytily a produkovaly amyloid-beta."

Zjištění naznačují novou strategii ke snížení produkce amyloidu-beta, uvedl.

"Pokud byste mohli vyvinout lék, který blokuje vazbu cholesterolu na APP, pak byste zabránili tomu, aby se protein dostal do lipidových raftů," řekl. "Místo toho by byl štěpen alfa-sekretázou -" dobrou "sekretázou, která není v raftech a negeneruje amyloid-beta."

Byly vyvinuty a testovány léky, které inhibují beta- nebo gama-sekretázu k omezení produkce amyloidu-beta, ale mají toxické vedlejší účinky, poznamenávají vědci.

Lék, který blokuje vazbu cholesterolu na APP, může být účinnější při snižování hladin amyloidu-beta a při prevenci nebo léčbě Alzheimerovy choroby, uzavírají vědci.

Zdroj: Lékařské centrum Vanderbilt University