Výkonný genový regulátor nedostatečně vyjádřený u pacientů se schizofrenií
Vědci zjistili, že mikroRNA - malé molekuly napomáhající genové expresi - jsou v mozku pacientů se schizofrenií nedostatečně exprimovány. Bylo zjištěno, že jedna z těchto molekul, známá jako miR-9, je klíčovým hráčem v riziku onemocnění. Tato konkrétní molekula řídí aktivitu stovek genů.
Vědci zjistili, že miR-9 byl významně nedostatečně exprimován v buňkách čtyř schizofrenních pacientů, ve srovnání se šesti účastníky kontroly. Zjištění byla také replikována na větším vzorku deseti schizofrenních pacientů s dětským nástupem a deseti kontrolách.
"Schizofrenie je velmi složitá porucha, o které se předpokládá, že je silně ovlivněna geneticky - k jejímu vývoji pravděpodobně přispívá více než 1 000 genů, z nichž některé nebo mnohé ovlivní jednotlivé pacienty," uvedla hlavní spoluautorka Kristen Brennand, Ph.D. ., Odborný asistent psychiatrie, Icahn School of Medicine na Mount Sinai.
"Čím lépe dokážeme vyplnit jednotlivé části této velmi obtížné hádanky, tím více můžeme přemýšlet o léčbě a ještě lépe o prevenci."
Zdá se, že geny ovládané miR-9 hrají roli ve vývoji neuronů plodu a také při rozhodování, kde se tyto neurony nakonec usadí v mozku. Pokud tyto geny nejsou tak aktivní, jak by měly být, bude mozek pravděpodobně chybně propojen, naznačují vědci.
Nedávný výzkum také naznačuje, že mnoho genů, u nichž bylo zjištěno, že jsou spojeny se schizofrenií, mají tendenci být geny, které jsou exprimovány během vývoje plodu - přestože schizofrenie se v dospělosti obvykle stává symptomatickou.
"Myšlenka, že se děti rodí se schizofrenií, by měla rodiče zbavit tlaku," řekl Brennand. "Toto je dědičné onemocnění, které se vyskytuje v rodinách, a není nikoho na vině, že se někdo narodil s tímto genetickým rizikem."
Pomalý pokrok v dekódování schizofrenie pochází z nedostatku živé mozkové tkáně ke studiu. V této studii byl výzkumný tým průkopníkem nového přístupu, který kombinoval odborné znalosti v biologii kmenových buněk, neurobiologii, genomice a systémové biologii. Odebrali pacientům vzorky kůže, přeprogramovali je na indukované pluripotentní kmenové buňky a poté tyto buňky diferencovali na přesné podtypy lidských neuronů.
"To nám umožnilo začít se ptát, jak a proč se neurony odvozené od pacientů se schizofrenií liší od neuronů odvozených od lidí, kteří nejsou touto poruchou ovlivněni," řekl Brennand.
"Cílem našeho výzkumu je nejen porozumět genetickým mechanismům přispívajícím k schizofrenii, ale nakonec vyvinout screeningovou platformu, kterou můžeme použít k identifikaci nových terapeutik pro léčbu této oslabující poruchy."
Vědci narazili na několik jedinečných výzev na začátku projektu v tom smyslu, že „miR-9 nebyla jedinou miRNA, která je odlišně exprimována v buňkách pacientů se schizofrenií ve srovnání s účastníky kontroly,“ uvedl vedoucí spoluautor Gang Fang PhD, asistent Profesor na katedře genetiky a genomických věd.
"Ve skutečnosti desítky miRNA dosáhly statistické významnosti a chtěli jsme identifikovat menší počet klíčových hráčů." Zvolili jsme systémový biologický přístup, kde jsme integrovali expresi miRNA, expresi genů, globální regulační sítě genů a proteomická data. “
"Tento přístup našel důkazy naznačující, že miR-9 má nejvýznamnější změnu regulační aktivity kromě samotné změny výrazu," řekl Fang. "Doufáme, že tento obecný přístup také pomůže objevit další genetické regulátory schizofrenie a dalších nemocí."
Vědci zdůrazňují, že jejich nová zjištění potvrzují výsledky dřívější studie publikované 9. března v roce JAMA psychiatrie, kde genetický screening, odebraný z krve 35 000 pacientů se schizofrenií, zjistil buď nízkou expresi nebo mutace ve stovkách genů, které miR-9 kontroluje.
Nová studie je publikována online v časopise Zprávy buněk.
Zdroj: Nemocnice Mount Sinai
