Lepší antipsychotika mohou být na obzoru
Ačkoli antipsychotické léky pomohly mnoha lidem se schizofrenií, bipolární poruchou a poruchami autistického spektra, léky často přicházejí s vážnými vedlejšími účinky kvůli jejich interakcím s desítkami dalších mozkových receptorů.
V nové studii vědci z Lékařské fakulty University of North Carolina (UNC) a Kalifornské univerzity v San Francisku (UCSF) vyřešili první krystalovou strukturu receptoru dopaminu 2 (DRD2) vázanou na antipsychotikum s vysokým rozlišením. risperidon, což vede k dlouho očekávanému nástroji pro vývojáře léků, psychiatry a neurovědy.
Nález umožní vědcům selektivně aktivovat DRD2, čímž potenciálně sníží velké množství závažných antipsychotických vedlejších účinků, jako je přibývání na váze, úzkost, závratě, těžké zažívací potíže, neklid, mimovolní pohyby svalů a mnoho dalších.
"Pokud chceme vytvořit lepší léky, je prvním krokem zjistit, jak vypadá receptor D2 v detailech s vysokým rozlišením, když je pevně svázán s drogou," uvedl vedoucí autor Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker, významný profesor proteinové terapie a translační proteomiky na Lékařské fakultě UNC. "Nyní máme strukturu a zkoumáme ji, abychom našli nové sloučeniny, které, jak doufáme, mohou pomoci milionům lidí, kteří potřebují lepší léčbu."
Přibližně 30 procent léků na trhu aktivuje receptory spojené s G-proteinem na buněčných površích a spouští chemické signály uvnitř buněk, aby dosáhly svých terapeutických účinků.
U antipsychotických léků je jedním z účinků zmírnění psychotických příznaků spojených se schizofrenií, bipolární poruchou a mnoha dalšími psychiatrickými chorobami.
Bohužel, protože vědci nepochopili strukturální rozdíly mezi mnoha různými druhy receptorů v mozku, nelze většinu léků vyvinout tak, aby se zaměřovaly pouze na jeden typ receptorů. Místo toho interagují nejen s DRD2, ale s nesčetnými množstvími dalších dopaminových, serotoninových, histaminových a alfa adrenergních receptorů, což vede k závažným vedlejším účinkům.
Po dobu 30 let prošel DRD2 rozsáhlými studiemi, ale dosud vědcům chyběla struktura DRD2 s vysokým rozlišením připojená ke sloučenině. Risperidon je běžně předepisovaný antipsychotický lék schválený pro použití u schizofrenie, bipolární poruchy a poruchy autistického spektra. Risperidon je také jedním z mála „atypických“ antipsychotik schválených pro použití u dětí.
"S touto strukturou s vysokým rozlišením v ruce očekáváme objev sloučenin, které interagují s DRD2 specifickými způsoby důležitými pro větší terapeutické účinky a méně vedlejších účinků," řekl Roth.
Vědci tradičně studovali chemickou strukturu proteinů pomocí techniky zvané rentgenová krystalografie. Pomocí různých metod indukují kondenzaci proteinu v těsně zabalené krystalové mřížce, poté střílí rentgenové záření na krystal a nakonec vypočítají strukturu proteinu z výsledných difrakčních obrazců.
Získání krystalizace proteinu DRD2 a jeho vazby na lék je však po celá desetiletí nemožné, protože receptory jsou notoricky nestálé proteiny - malé, křehké a typicky v pohybu, protože se váží na sloučeniny.
K překonání technických výzev provedl výzkumný tým po několik let řadu pečlivých studií, aby koaxiálně DRD2 krystalizoval a byl pevně vázán na risperidon.
Jakmile měli obraz ve vysokém rozlišení, byli schopni vidět, že risperidon se váže na DRD2 zcela neočekávaným způsobem. Další výpočetní modelování prováděné vědci z UCSF ukázalo, že vazebný režim risperidonu byl nepředvídatelný. Objevili dříve neviditelnou kapsu na receptoru, na kterou by bylo možné zacílit výrobu selektivnějších léků.
"Nyní, když vidíme strukturální rozdíly mezi podobnými receptory, jako je dopaminový D4 receptor a DRD2, můžeme si představit nové metody pro vytváření sloučenin, které se vážou pouze na DRD2 bez interakce s desítkami dalších mozkových receptorů." uvedl Daniel Wacker, Ph.D., spoluautor studie. "Je to přesně ten druh informací, které potřebujeme, abychom vytvořili bezpečnější a účinnější terapeutika."
Nové poznatky jsou publikovány v časopise Příroda.
Zdroj: Zdravotní péče University of North Carolina
