Jak léky na schizofrenii zasévají semena rezistence
Ve studii hlášeny online v časopise Přírodní neurovědy, vědci zkoumali vnější genetické důvody (nazývané epigenetické faktory), které způsobují rezistenci na léčbu atypickým antipsychotikům.
Užívání antipsychotik je standardem péče o schizofrenii. Vědci z Mount Sinai School of Medicine uvádějí, že 30 procent jedinců se schizofrenií nereaguje na aktuálně dostupné léčby.
Vědci zjistili, že v průběhu času začne enzym v mozku schizofrenních pacientů analyzovaný při pitvě kompenzovat prodloužené chemické změny způsobené antipsychotiky, což má za následek sníženou účinnost těchto léků.
"Tyto výsledky jsou průkopnické, protože ukazují, že rezistence vůči lékům může být způsobena samotnými léky předepsanými k léčbě schizofrenie, pokud jsou podávány chronicky," uvedl Javier Gonzalez-Maeso, Ph.D., hlavní řešitel studie.
Vědci zjistili, že enzym zvaný HDAC2 byl vysoce exprimován v mozku myší chronicky léčených antipsychotiky, což mělo za následek nižší expresi receptoru zvaného mGlu2 a opakování psychotických příznaků. Podobný nález byl pozorován u posmrtných mozků schizofrenních pacientů.
V reakci na to výzkumný tým podal chemickou látku zvanou suberoylanilid hydroxamová kyselina (SAHA), která inhibuje celou rodinu HDAC. Tato léčba zabránila škodlivému účinku antipsychotika zvaného klozapin na expresi mGlu2 a také zlepšila terapeutické účinky atypických antipsychotik na myších modelech.
Předchozí výzkum provedený týmem ukázal, že chronická léčba antipsychotickým klozapinem způsobuje represi exprese mGlu2 v čelní kůře myší, což je klíč k poznání a vnímání oblasti mozku.
Vědci předpokládali, že tento účinek klozapinu na mGlu2 může hrát zásadní roli při omezení terapeutických účinků antipsychotik.
"Dříve jsme zjistili, že chronické podávání antipsychotických léků způsobuje biochemické změny v mozku, které mohou omezovat terapeutické účinky těchto léků," uvedl Gonzalez-Maeso. "Chtěli jsme identifikovat molekulární mechanismus odpovědný za tuto biochemickou změnu a prozkoumat ji jako nový cíl pro nové léky, které zvyšují terapeutickou účinnost antipsychotik."
Mitsumasa Kurita, Ph.D., postdoktorand na Mount Sinai a hlavní autor studie, uvedl: „Zjistili jsme, že atypické antipsychotické léky vyvolávají u osob se schizofrenií zvýšení HDAC2 v čelní kůře, což pak snižuje přítomnost mGlu2, a tím omezuje účinnost těchto léků. “
Na základě těchto zjištění tým Gonzalez-Maeso nyní vyvíjí sloučeniny, které specificky inhibují HDAC2 jako doplňkovou léčbu antipsychotik.
Zdroj: Nemocnice Mount Sinai / Lékařská fakulta Mount Sinai
