Století stará droga se objevuje, aby krátkodobě zlepšila příznaky autismu

Malá randomizovaná klinická studie objevila stoletý lék zvaný suramin, který krátkodobě zlepšil základní příznaky autismu.

Vědci z University of California San Diego School of Medicine říkají, že lék byl původně vyvinut k léčbě africké spánkové nemoci a slepoty způsobené parazity na počátku 20. století.

První autor, Robert K. Naviaux, MD, Ph.D., profesor medicíny, pediatrie a patologie na Lékařské fakultě UC San Diego a jeho kolegové provedli novou dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou bezpečnostní studii zahrnující 10 chlapců ve věku od 5 do 14 let roky, u všech byla diagnostikována porucha autistického spektra (ASD).

ASD zahrnuje skupinu vývojových poruch, často charakterizovaných komunikačními a jazykovými obtížemi, opakujícím se chováním a neschopností socializace. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí odhadují, že ASD se vyskytuje u 1 ze 68 dětí, přičemž tento stav je 4krát častější u chlapců než dívek.

ASD nemá jedinou známou příčinu, ale může zahrnovat jak genetické problémy, tak faktory prostředí, jako jsou virové infekce, znečišťující látky nebo komplikace během těhotenství. Jedním z cílů studie bylo otestovat hypotézu nebezpečí buněk jako možnou sjednocující teorii, která přispívá k rozvoji ASD.

Ve studii publikované v Annals of Clinical and Translational Neurology, pět z 10 chlapců dostalo jednu intravenózní infuzi suraminu. Dalších pět chlapců dostalo placebo.

Pokus následoval po dřívějším testování na myším modelu autismu, při kterém jedna dávka suraminu dočasně zvrátila příznaky neurologické poruchy.

Výsledky u lidí byly stejně pozoruhodné, i když účelem studie bylo v zásadě otestovat základní teorii vědců o sjednocující příčině autismu a posoudit bezpečnost suraminů.

V současné době suramin není schválenou léčbou ASD. Ve skutečnosti neexistují žádné schválené léky k léčbě základních příznaků ASD.

Všech pět chlapců, kteří dostali infuzi suraminů, vykazovalo zlepšení jazykového a sociálního chování, omezené nebo opakované chování a zvládání dovedností.

Posouzení vylepšení bylo založeno na observačních zkouškách a rozhovorech pomocí standardizovaných testů a dotazníků, jako je Autism Diagnostic Observation Schedule, 2. vydání (ADOS-2), Expressive One Word Picture Vocabulary Testing (EOWPWT), Aberrant Behavior Checklist (ABC) , Kontrolní seznam hodnocení léčby autismu (ATEC), Dotazník opakovaného chování (RBQ) a Dotazník klinického globálního dojmu (CGI).

Aby se minimalizovala nesprávná interpretace přirozených každodenních variací symptomů, rodiče byli požádáni, aby označili symptom jako změněný v 6týdenní CGI, pouze pokud symptom trval nejméně jeden týden. Vědci zjistili, že skóre ADOS-2 se zlepšilo ve skupině léčené suraminem po šesti týdnech, ale ne ve skupině s placebem.

Konkrétně se skóre ADOS-2 zlepšilo o -1,6 bodu ve skupině užívající suramin, ale v placebu se nezměnilo. Děti, které mají v ADOS-2 skóre 6 nebo nižší, mohou mít mírnější příznaky, ale již nesplňují formální diagnostická kritéria pro ASD.

Skóre 7 až 8 naznačuje, že dítě je v autistickém spektru. Devět a více klasifikuje dítě jako autistické.

Léčba suraminem byla také spojena se zlepšením měření ABC, ATEC a CGI, ale ne s RBQ. Autoři uvedli, že nejvíce změněné chování byla sociální komunikace a hra, řeč a jazyk, klid a soustředění, opakované chování a zvládání dovedností.

Zúčastněné rodiny také uváděly výhody u dětí, které dostaly suramin. "Viděli jsme zlepšení u našeho syna po suramin, které jsme nikdy neviděli," řekl rodič čtrnáctiletého dítěte, který za 12 let neřekl úplnou větu.

"Za hodinu po infuzi začal více oční kontakt s lékařem a sestrami v místnosti." Občas nastal nový klid, jindy také více emocí. Začal projevovat zájem hrát na schovávanou se svým 16letým bratrem. Začal cvičit vydávání nových zvuků po celém domě. Začal více hledat svého otce.

"Vyzkoušeli jsme každou novou léčbu už více než 10 let." Nic se nepřiblížilo všem změnám v jazykové a sociální interakci a novým zájmům, které jsme viděli po suramin. Viděli jsme, jak náš syn postupuje téměř tři roky ve vývoji za pouhých šest týdnů. “

Naviaux, který je spoluředitelem Centra pro mitochondriální a metabolická onemocnění v UC San Diego, se domnívá, že ASD - a několik dalších chronických stavů, včetně syndromu chronické únavy a některých autoimunitních poruch - jsou způsobeny metabolickou dysfunkcí nebo narušenou komunikací mezi buňkami v mozek, střeva a imunitní systém.

Konkrétně je tato dysfunkce způsobena abnormálním přetrváváním reakce na nebezpečí buněk (CDR), přirozenou a univerzální buněčnou reakcí na poranění nebo stres.

"Účelem CDR je pomoci chránit buňku a nastartovat proces hojení," řekl Naviaux tím, že v podstatě způsobil, že buňka vytvrdila své membrány, zastavila interakci se sousedy a stáhla se do sebe, dokud nebezpečí neprojde.

"Ale někdy se CDR zasekne," řekl Naviaux.

"To brání dokončení přirozeného léčebného cyklu a může trvale změnit způsob, jakým buňka reaguje na svět." Když k tomu dojde, buňky se chovají, jako by byly stále zraněny nebo v bezprostředním nebezpečí, přestože původní příčina zranění nebo hrozba pominula. “

Na molekulární úrovni se buněčná homeostáza nebo rovnováha mění, což vytváří abnormální buněčnou reakci, která vede k chronickému onemocnění. "Když k tomu dojde během raného vývoje dítěte," řekl Naviaux, "způsobí to autismus a mnoho dalších chronických dětských poruch."

Suramin působí tak, že inhibuje signální funkci adenosintrifosfátu (ATP), nukleotidu nebo malé molekuly produkované buněčnými mitochondriemi a uvolňovanou z buňky jako signál nebezpečí. Když je aktivován CDR, účinek extracelulárního ATP je podobný varovné siréně, která se nikdy nezastaví.

Suramin podle Naviauxa inhibuje vazbu ATP a podobných molekul na klíčové purinergní receptory. Umlčí sirénu a „signalizuje, že buněčná válka skončila, nebezpečí pominulo a buňky se mohou vrátit k„ mírovým “úlohám, jako je normální vývoj, růst a hojení.“

"Existují důkazy shromážděné za posledních 10 až 15 let, že děti s ASD mohou vykazovat oxidační stres, což je výsledek reakce na buněčné nebezpečí," řekl Pat Levitt, Ph.D., předseda Simms / Mann ve vývojové neurogenetice u dětí Nemocnice Los Angeles a WM Keck Provost profesor neurogenetiky na Keck School of Medicine University of Southern California.

"To může mít vliv na to, jak dobře fungují neurony a obvody," řekl. "Proč by to způsobovalo problémy určitým obvodům, které zprostředkovávají specifické chování, jako je sociální komunikace, je nejasné, ale proto je důležité pochopit, jak genetické riziko a faktory prostředí kombinují ke zvýšení rizika poruchy autistického spektra."

Levitt nebyl do studie zapojen.

"Měli jsme ve studii čtyři neverbální děti," řekl Naviaux, "dvě šestileté děti a dvě čtrnáctileté děti." Šestiletý a čtrnáctiletý, kteří dostali suramin, řekli první věty svého života asi týden po jednorázové infuzi suraminu. To se nestalo u žádného z dětí, které dostalo placebo. “

Naviaux dále řekl: „že v době, kdy byly děti na suraminech, se dramaticky zvýšil užitek ze všech jejich obvyklých terapií a obohacovacích programů.

Jakmile suramin odstranil překážky rozvoje, vzrostl přínos logopedické terapie, pracovní terapie, aplikované behaviorální analýzy a dokonce i hraní her s jinými dětmi během přestávky ve škole. Suramin byl synergický s jejich dalšími terapiemi. “

Naviaux a kolegové nevěří, že CDR je příčinou ASD, ale spíše srážecím faktorem, který se kombinuje s dalšími prvky, jako je genetika nebo toxiny z prostředí. A suramin v této fázi není konečnou odpovědí.

Na rozdíl od léčby africké spánkové nemoci, která zahrnuje několik vyšších dávek suraminu po určitou dobu a často vede k řadě nežádoucích vedlejších účinků od nevolnosti a průjmu po nízký krevní tlak a problémy s ledvinami, vědci uvedli, že jediná nízká dávka Suramin použitý ve studii ASD nevyvolával žádné závažné vedlejší účinky kromě vyrážky na kůži.

Terapeutický přínos suraminu byl však dočasný: Zlepšení kognitivních funkcí a chování ošetřených chlapců dosáhlo vrcholu a poté po několika týdnech postupně odeznělo, jakmile odezněla jediná dávka suraminu.

Naviaux věří, že primárním zjištěním ze studie je, že ukazuje cestu vpřed, že suramin by měl být testován ve větších a rozmanitějších kohortách osob s ASD.

"Tato práce je nová a tento typ klinického hodnocení je drahý," řekl. "Neměli jsme dostatek finančních prostředků na provedení větší studie." A i přes financování, které jsme dokázali získat, jsme k dokončení procesu museli jít na dluh 500 000 $. “

Větší a delší studie by zahrnovaly více dávek suraminu po delší dobu, což vědcům umožňuje mapovat, zda zlepšení pokračuje, nebo zda se objeví neobvyklé vedlejší účinky, když je počet účastníků vyšší.

MUDr. Andrew W. Zimmerman, klinický profesor pediatrie a neurologie na UMass Memorial Medical Center, který nebyl zapojen do studie s suraminem, ale provádí podobný výzkum, popsal výsledky studie jako „velmi povzbudivé pro oblast autismu, nejen za pozitivní účinky suraminu pro děti, které drogu dostaly, ale také za potvrzení důležité „reakce na buněčné nebezpečí“.

"Jak zdůrazňují autoři, v ASD bylo nalezeno mnoho genetických variant, ale jen málo z nich vedlo ke specifické léčbě." CDR zahrnuje řadu metabolických cest, které mohou být ovlivněny řadou genetických mutací nebo faktory prostředí, které mají účinky epigeneticky - mimo samotné geny. “

Úřad pro kontrolu potravin a léčiv neschválil suramin pro jakékoli terapeutické použití ve Spojených státech. Není komerčně dostupný.

Naviaux poznamenal, že nové studie mohou prokázat, že suramin není účinná léčba ASD. Jeho výhody se mohou z dlouhodobého hlediska ukázat jako příliš omezené, nebo může dojít k nepřijatelnému problému s bezpečností.

Ale „i když samotný suramin není nejlepším antipurinergním lékem na autismus, naše studie pomohly připravit cestu pro vývoj nových antipurinergních léků, které by mohly být ještě lepší,“ řekl Naviaux. "Před naší prací nikdo nevěděl, že purinergní signalizační abnormality jsou součástí autismu." Nyní to děláme a nové léky lze vyvíjet racionálně a systematicky. “

Levitt v USC souhlasil. "Pilotní studie suraminů je příliš malá na to, aby bylo možné vyvodit konkrétní závěry o léčbě, ale není pochyb o tom, že pilotní studie uvádí pozitivní výsledky u všech pěti dětí, které dostaly léčbu."

Zjištění jsou silným důvodem pro vývoj větší studie, která by mohla hlouběji zkoumat funkční zlepšení u dětí. “

Zdroj: Kalifornská univerzita - San Diego / EurekAlert

Fotografie: