Objevy buněk by mohly pomoci v boji proti demenci

Vědci identifikovali dříve neobjevené změny, ke kterým dochází na buněčné úrovni u demence a onemocnění motorických neuronů. Profesor Chris Miller z King’s College v Londýně a jeho tým zkoumali molekulární „lešení“, které umožňuje interakci klíčových částí tělesných buněk.

Zkoumali buněčné komponenty zapojené do této struktury, nazývané mitochondrie a endoplazmatické retikulum (ER). Mitochondrie produkují energii pro buňku a ER vytváří proteiny a ukládá vápník pro buněčnou signalizaci. Společně tvoří těsné strukturní vazby, které usnadňují mnoho funkcí buněk.

Mitochondrie dostávají z ER vápník, důležitou signální molekulu uvnitř nervových buněk, aby mohly vyrábět energii. Příliš mnoho vápníku však škodí, a proto je třeba tok vápníku velmi pečlivě kontrolovat.

Mitochondrie a ER jsou často fyzicky spojeny proteiny, a když se signalizace vápníku mezi mitochondriemi a ER pokazí, může to spustit fronto-temporální demenci, druhou nejčastější formu demence a neurodegenerativní onemocnění, jako je amyotrofická laterální skleróza (forma motorického neuronu) choroba). Přesné metody, kterými se mitochondrie a ER spojují, však byly doposud nejasné.

Laboratorní testy ukázaly, že ER protein zvaný VAPB se váže na mitochondriální protein zvaný PTPIP51, což vytváří spojovací „lešení“. Když se hladiny proteinů VAPB a PTPIP51 zvýší, mitochondrie a ER tvoří ještě pevnější vazby, tvrdí tým.

V testech na myších buňkách tým zjistil, že vyšší hladiny proteinu zvaného TPD-43 vedly k uvolnění lešení mezi ER a mitochondriemi. Toto zvoní na dřívějších zjištěních, že hromadění TDP-43 je běžně pozorováno u fronto-temporální demence a amyotrofické laterální sklerózy.

Může také zahájit proces onemocnění v testech na hlodavcích. A co víc, důležitost TDP-43 u těchto onemocnění je zdůrazněna výzkumem, který ukazuje, že mutace v genu TDP-43 jsou zodpovědné za podmínky u některých pacientů.

"Na molekulární úrovni se mnoho procesů zhoršuje u demence a onemocnění motorických neuronů a jednou z hádanek, kterým čelíme, je, zda existuje společná cesta spojující tyto různé procesy," říká profesor Miller.

"Naše studie naznačuje, že uvolnění tohoto" lešení "mezi mitochondrií a ER v buňce může být klíčovým procesem u neurodegenerativních onemocnění, jako je demence nebo onemocnění motorických neuronů."

Konkrétně se zdá, že přebytek TDP-43 způsobuje poškození lešení ER-mitochondrie narušením signálních drah vápníku.

Tým doufá, že jejich nové objevy týkající se TDP-43 a interakce VAPB / PTPIP51, která reguluje vazby ER-mitochondrie, mohou „poskytnout potenciální nový cíl pro vývoj nových způsobů léčby těchto devastujících poruch“. Jejich zpráva je zveřejněna v časopise Příroda komunikace.

Samostatnou hloubkovou studii Alzheimerovy choroby a spojení ER-mitochondrie provedl tým z Columbia University Medical Center, New York, NY. Provedli laboratorní testy, které ukázaly, že „pozměněná komunikace ER-mitochondrií leží v srdci Patogeneze Alzheimerovy choroby. “

Dodávají, že mnoho změn pozorovaných u pacientů s Alzheimerovou chorobou, jako je zvýšená hladina cholesterolu a glukózy, a změny buněčných membrán „jsou právě těmi funkcemi, které jsou spojeny se spojením mezi ER a mitochondriemi“.

Tyto změny se běžně vyskytují u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Proto by ER-mitochondriální komunikace „mohla hrát dosud neuznanou a kritickou roli v patogenezi Alzheimerovy choroby, která by nám mohla pomoci lépe porozumět této devastující nemoci a mohla by obsahovat potenciální cíle pro nové léčebné strategie.“

Byl proveden další výzkum familiární Alzheimerovy choroby. Jedná se o vzácnou formu stavu, který má tendenci být závažnější a má časný nástup (pod 65 let). U těchto pacientů se také zdá být narušena interakce ER / mitochondrie. To se zdá být příčinou problémů s motorickou koordinací v oblasti mozečku v mozku.

Další studie zjistily, že vápníková signalizace mezi mitochondriemi a ER se také zhoršuje u Parkinsonovy nemoci, degenerativní nemoci nervového systému. Může za to „nepoctivý“ protein zvaný alfa-synuclein.

Bylo to vidět na mitochondriálních / ER vazbách ve vzorcích buněk a mozkové tkáni lidí a myší a bylo zjištěno, že tvoří lepkavé shluky, známé jako Lewyho tělíska, která ucpávají postižené nervové buňky.

„Věříme, že naše výsledky mají dalekosáhlé důsledky jak pro naše chápání alfa-synukleinu, tak pro léčbu neurodegenerativních onemocnění charakterizovaných abnormální akumulací alfa-synukleinu,“ píší.

"Tím se otevře zcela nová cesta pro vývoj léků, které zachovají tato základní spojení."

Reference

Stoica, R. a kol. Asociace ER-mitochondrií jsou regulovány interakcí VAPB-PTPIP51 a jsou narušeny TDP-43 spojeným s ALS / FTP. Příroda komunikace, 3. června 2014 doi: 10,1038 / ncomms4996

Area-Gomez, E. a kol. Zvýšená funkce mitochondrií asociovaných ER membrán u Alzheimerovy choroby. Časopis EMBO, 5. listopadu 2012, doi: 10.1038 / emboj.2012.202.

Guardia-Laguarta, C. a kol. α-Synuclein je lokalizován na ER membránách asociovaných s mitochondriemi. The Journal of Neuroscience. 1. ledna 2014 doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.

Sepulveda-Falla, D. a kol. Presenilin-1 spojený s familiární Alzheimerovou chorobou mění cerebelární aktivitu a homeostázu vápníku. The Journal of Clinical Investigation, Svazek 124, číslo 4, 1. dubna 2014, doi: 10,1172 / JCI66407