Tau proteinové spletence mohou předpovídat místa degenerace mozku u Alzheimerovy choroby

Zobrazení mozku „spleti“ tau-proteinu předpovídá umístění budoucí atrofie mozku u pacientů s Alzheimerovou chorobou rok nebo déle, podle nové studie.

Naproti tomu bylo podle vědců z University of University zjištěno, že umístění amyloidových „plaků“, na které se po desetiletí zaměřoval Alzheimerův výzkum a vývoj léků, je málo užitečné k předpovědi toho, jak se bude odvíjet poškození, jak bude nemoc postupovat. Kalifornské centrum paměti a stárnutí v San Francisku.

Výsledky podporují rostoucí uznání, že tau řídí degeneraci mozku u Alzheimerovy choroby příměji než amyloidový protein, tvrdí vědci.

Ukazuje také potenciál nedávno vyvinuté technologie zobrazování mozku pozitronovou emisní tomografií (PET) založené na tau k urychlení klinických studií Alzheimerovy choroby a zlepšení individualizované péče o pacienty.

"Shoda mezi šířením tau a tím, co se stalo s mozkem v následujícím roce, byla opravdu markantní," řekl neurolog Gil Rabinovici, MD, Edward Fein a významný profesor paměti a stárnutí Pearl Landrith, vedoucí zobrazovacího programu PET na Centrum paměti a stárnutí UCSF a hlavní autor článku.

"Zobrazování Tau PET předpovídalo nejen to, kolik atrofie uvidíme, ale také to, kde se to stane." Tyto předpovědi byly mnohem silnější než cokoli, co jsme byli schopni udělat s jinými zobrazovacími nástroji, a přispívají k důkazům, že tau je hlavní hnací silou nemoci. “

Výzkumníci Alzheimerovy choroby již dlouho diskutují o relativním významu amyloidních plaků a spleti tau - dvou druhů nesprávně složených proteinových shluků pozorovaných v posmrtných studiích mozků pacientů, které poprvé identifikoval německý výzkumník Dr. Alois Alzheimer na počátku 20. století. Po celá desetiletí dominoval „amyloidový tábor“, což vedlo k mnohým význačným snahám zpomalit Alzheimerovu chorobu léky zaměřenými na amyloidy, a to vše se zklamáním nebo smíšenými výsledky.

Mnoho vědců nyní zkoumá druhý pohled na protein tau, který byl kdysi odmítnut jako „náhrobek“ označující umírající buňky, a zkoumá, zda může být tau ve skutečnosti důležitým biologickým faktorem onemocnění.

Na rozdíl od amyloidu, který se hromadí široce v mozku, někdy dokonce iu lidí bez příznaků, pitvy pacientů s Alzheimerovou chorobou odhalily, že tau se koncentruje přesně tam, kde je atrofie mozku nejzávažnější, a na místech, která pomáhají vysvětlit rozdíly v symptomech pacientů, například v oblastech souvisejících s jazykem vs. regionech souvisejících s pamětí.

"Nikdo nepochybuje o tom, že amyloid hraje roli při Alzheimerově chorobě, ale stále více nálezů tau se začíná posouvat v tom, jak si lidé myslí, co vlastně vede k této nemoci," vysvětlil Renaud La Joie, Ph.D., postdoktorský výzkumník v Rabinovici In Vivo Molecular Neuroimaging Lab a hlavní autor nové studie. "Přesto, jen při pohledu na posmrtnou mozkovou tkáň, bylo těžké dokázat, že spletené tau způsobují degeneraci mozku, a ne naopak."

"Jedním z klíčových cílů naší skupiny bylo vyvinout neinvazivní nástroje pro zobrazování mozku, které by nám umožnily zjistit, zda umístění nárůstu tau na počátku onemocnění předpovídá pozdější degeneraci mozku."

Navzdory časným pochybnostem, že tau může být nemožné měřit v živém mozku, vědci nedávno vyvinuli injekční molekulu zvanou flortaucipir - v současné době přezkoumávanou FDA - která se váže na nesprávně složený tau v mozku a vydává mírný radioaktivní signál, který lze zachytit pomocí PET skenů.

Pro tuto studii La Joie přijala 32 účastníků s Alzheimerovou chorobou v raném klinickém stadiu prostřednictvím Centra paměti a stárnutí UCSF, z nichž všichni dostali PET skenování pomocí dvou různých stopovacích látek k měření hladin amyloidového proteinu a tau proteinu v jejich mozku. Účastníci také obdrželi MRI skeny k měření strukturální integrity jejich mozku, a to jak na začátku studie, tak opět při následných návštěvách o jeden až dva roky později.

Vědci zjistili, že celková hladina tau v mozcích účastníků na začátku studie předpovídala, k jaké degeneraci dojde v době jejich následné návštěvy, v průměru o 15 měsíců později. Podle výsledků studie předpovědi nárůstu tau předpovídaly následnou atrofii na stejných místech s přesností přes 40 procent. Naproti tomu základní skenování amyloid-PET správně předpovědělo pouze 3 procenta budoucí degenerace mozku, objevili vědci.

"Vidění toho, že nárůst tau předpovídá, kde dojde k degeneraci, podporuje naši hypotézu, že tau je klíčovým faktorem neurodegenerace u Alzheimerovy choroby," uvedla La Joie.

PET skeny odhalily, že mladší účastníci studie měli ve srovnání se staršími účastníky vyšší celkovou hladinu tau v mozku a také silnější vazbu mezi výchozím tau a následnou atrofií mozku. To naznačuje, že při Alzheimerově chorobě s pozdním nástupem mohou hrát větší roli další faktory - pravděpodobně jiné abnormální bílkoviny nebo vaskulární poranění -.

Výsledky přispívají k naději, že léčivé přípravky zaměřené na tau by mohly poskytnout klinické výhody pro pacienty blokováním tohoto klíčového faktoru neurodegenerace v nemoci. Současně by schopnost používat tau PET k předpovědi pozdější degenerace mozku mohla podle výzkumníků umožnit individualizovanější péči o demenci a urychlit probíhající klinické studie.

"Jednou z prvních věcí, které lidé chtějí vědět, když slyší diagnózu Alzheimerovy choroby, je prostě to, co budoucnost přinese jim nebo jejich blízkým." Bude to dlouhé slábnutí paměti nebo rychlý pokles demence? Jak dlouho bude pacient schopen žít samostatně? Ztratí schopnost mluvit nebo obcházet sami? To jsou otázky, na které v současné době nemůžeme odpovědět, s výjimkou těch nejobecnějších pojmů, “řekl Rabinovici. "Nyní by nám tento nástroj mohl poprvé dát pacientům představu o tom, co mohou očekávat, odhalením biologického procesu, který je základem jejich onemocnění."

Vědci uvedli, že také předpokládají, že schopnost předpovídat budoucí atrofii mozku na základě tau PET zobrazování umožní Alzheimerovým klinickým studiím rychle posoudit, zda experimentální léčba může změnit konkrétní trajektorii předpovídanou pro jednotlivého pacienta, což je v současné době nemožné kvůli širokému rozsahu variabilita v tom, jak nemoc postupuje od jednotlivce k jednotlivci.Takové poznatky by umožnily upravit dávkování nebo přejít na jinou experimentální sloučeninu, pokud první léčba neovlivňuje hladiny tau nebo nezmění pacientovu predikovanou trajektorii mozkové atrofie, vysvětlují.

"Tau PET by mohl být nesmírně cenným nástrojem přesné medicíny pro budoucí klinické studie," řekl Rabinovici. "Schopnost citlivě sledovat akumulaci tau u žijících pacientů by poprvé umožnila klinickým výzkumníkům hledat léčbu, která může zpomalit nebo dokonce zabránit specifickému vzoru atrofie mozku předpovídané pro každého pacienta."

Studie byla publikována v Science Translational Medicine.

Zdroj: Kalifornská univerzita v San Francisku (UCSF)

Fotografie: