Myší studie odhaluje genetické stopy úzkosti

Vědci z University of Chicago odhalili souvislost mezi metabolickým vedlejším produktem a mozkovou aktivitou, která by mohla vést k nové léčbě úzkosti a dalších psychiatrických poruch.

Při testování role genu zvaného Glo1 v úzkosti vědci odhalili nový inhibiční faktor v mozku: metabolický vedlejší produkt methylglyoxal (MG). Studie publikovaná v Journal of Clinical Investigation, zjistili, že zvířata s více kopiemi genu Glo1 s větší pravděpodobností vykazují chování podobné úzkosti v laboratorních testech, uvedl Abraham Palmer, Ph.D., odborný asistent lidské genetiky na University of Chicago Medicine a hlavní autor studie .

"Ukázali jsme, že Glo1 byl příčinně spojen s chováním podobným úzkosti, spíše než jen korelací," řekl.

Další experimenty ukázaly, že Glo1 zvýšil chování podobné úzkosti snížením hladin MG. Když vědci potlačili Glo1 nebo zvýšili hladinu MG, snížilo to úzkostné chování.

V roce 2005 našlo srovnání různých myších kmenů souvislost mezi chováním podobným úzkosti a Glo1, genem kódujícím metabolický enzym glyoxylázu 1. Následující studie však tuto souvislost zpochybňovaly a neexistence zjevné souvislosti mezi glyoxylázou 1 a funkcí mozku nebo chování způsobilo, že někteří vědci byli podle výzkumníka skeptičtí.

"Když lidé objeví gen, vždy jim bude nejpohodlnější, když objeví něco, co už věděli," řekl Palmer. "Alarmující bylo, že zde byl objev něčeho, co nikdo nevěděl, a proto se zdálo méně pravděpodobné, že to bude skutečně správné."

Studie z roku 2009 z Palmerovy laboratoře naznačuje, že rozdíly v expresi Glo1 mezi myšími kmeny byly způsobeny variantami počtu kopií, kde se segment genomu obsahujícího gen opakuje několikrát. K otestování této hypotézy vložila hlavní autorka Margaret Distlerová dvě, osm nebo 10 kopií genu Glo1 do myších linií. Poté provedla experimenty, jako je například test na otevřeném poli, ve kterém vědci měřili, kolik času myš tráví ve středu arény versus podél zdí, aby detekovala změny úzkosti.

Výsledky potvrdily, že myši s více kopiemi genu Glo1 vykazovaly vyšší chování podobné úzkosti, uvedli vědci.

"Je to první studie, která ukazuje, že právě varianta počtu kopií má potenciál změnit výraz a chování Glo1," uvedl Distler, MD / Ph.D. student vzdělávacího programu lékařských vědců na Pritzkerově lékařské škole.

Vědci se poté pustili do řešení záhady, jak Glo1 ovlivňuje chování podobné úzkosti. Primární funkcí Glo1 je metabolizovat a snižovat buněčné hladiny MG, odpadního produktu glykolýzy. Distler vyvolal opačný účinek injekcí MG k umělému zvýšení jeho hladin v mozku a zjistil, že zvyšování hladin MG rychle snižuje příznaky úzkosti u myší.

"Methylglyoxal změnil chování do 10 minut po podání, což znamená, že jde o rychlý nástup." Nezmění genovou expresi a nemá dlouhodobé následné účinky, “uvedl Distler. "To byl náš první průlom."

Krátký čas naznačil, že MG může mít přímý účinek na neuronální aktivitu, řekla. MG také prokázaly sedativní účinky při vysokých dávkách, což je charakteristický znak léků, které aktivují inhibiční receptory GABA na neuronech, dodali vědci. Ve spolupráci s Leigh Plant, Ph.D., nyní na Brandeis University, vědci prokázali, že MG aktivuje receptory GABA-A na neuronech, dříve neznámém inhibičním mechanismu.

"Je to úplně jiný systém, který spojuje neuronální inhibiční tón s metabolickou aktivitou," řekl Palmer. "Ukázalo se, že nyní na tyto receptory působí také methylglyoxal, který existuje od doby, kdy se vyvinula glykolýza, a nikdo o tom nevěděl."

Úzkost se obvykle léčí léky, které aktivují receptor GABA-A, jako jsou benzodiazepiny a barbituráty, které jsou náchylné ke zneužívání a nebezpečným vedlejším účinkům. Vědci se domnívali, že cílení na interakci Glo1 / MG by mohlo poskytnout selektivnější strategii pro snížení úzkosti jemným ovlivněním inhibičního tónu.

"Agenti receptoru GABA-A již venku mají mnoho vedlejších účinků, jako je sedace a hypotermie, stejně jako vysokou odpovědnost za zneužívání," řekl Distler. "Je možné, že užívání inhibitoru Glo1 zvýší pouze hladiny MG na určité maximum." Mohli byste mít potenciál pro větší specifičnost, protože aktivujete systém, který je již zaveden, nejen vysypávání methylglyoxalu nebo jiného agenta receptoru GABA-A do mozku. “

Předběžné experimenty s inhibitorem Glo1 s malou molekulou tuto teorii podpořily. Injekce inhibitoru, které vyvinul John Termini z Beckman Research Institute of the City of Hope, snížily u myší příznaky podobné úzkosti.

"Je to jiný způsob, jak zasáhnout tyto receptory GABA-A," řekl Palmer. "Musíme ještě určit, zda je to lepší způsob, jak to udělat, ale je to určitě jiné a poskytuje nám jedinečný úhel útoku na tento systém a potenciální výhody, které ještě musíme vyhodnotit."

Takový lék může být také užitečný při léčbě epilepsie a poruch spánku, kde léky GABA-A ukázaly úspěch, dodal.

Zatímco terapeutický potenciál je třeba ještě určit, výzkum vyčistí mlhu kolem role Glo1 v úzkosti přidáním behaviorálních a buněčných důkazů, poznamenávají vědci.

"Skvělé je, že jsme začali s průzkumnými otevřenými genetickými studiemi na myších a nyní jsme se dostali k některé zásadní nové fyziologii, kterou nikdo předtím neocenil ani neshromáždil," řekl Palmer. "Nyní začínáme sklízet některé plody těchto typů genetických studií, abychom obohatili naše chápání klasičtějších aspektů biologie."

Zdroj: Lékařské centrum University of Chicago