Studie ovocných mušek zkoumá roli bílkovin v agresivní demenci

Byly objeveny nové mechanismy vývoje agresivní formy demence zvané frontotemporální demence. Toto je třetí nejčastější forma demence s časným nástupem, která často začíná v 50. letech pacienta.

„Frontotemporální“ označuje dva laloky mozku, které se při tomto typu demence poškodí. Čelní laloky mozku, za čelo, řídí chování, emoce a jazyk. Časové laloky na obou stranách mozku ovládají naše chápání slov.

Frontotemporální demence je způsobena, když umírají nervové buňky v jednom nebo kterémkoli z těchto laloků mozku a dochází ke změnám v jejich spojovacích drahách. Mozková tkáň v čelních a spánkových lalocích se časem zmenšuje.

To způsobí ovlivnění jazykových schopností a změnu osobnosti a chování, takže pacient může být v sociálních situacích nadměrně bez zábran.

Na rozdíl od Alzheimerovy choroby nemají jedinci s frontotemporální demencí v raném stadiu problémy s každodenní pamětí nebo s vizuálními dovednostmi, jako je posuzování vzdáleností mezi objekty.

Tým vedený Dr. Seanem Sweeneym z York University ve Velké Británii spolupracoval s výzkumníky na lékařské fakultě University of Massachusetts a University of Puerto Rico. Společně se podívali na to, jak mohou být spojení mezi synapsemi ovlivněna změnami v proteinu s názvem CHMP2B, podjednotce buněčného aparátu nazývané endosomální třídicí komplexy potřebné pro transport (ESCRT).

V laboratorních testech na účinky CHMP2B na Drosophila, druh ovocné mušky, objevili mechanismy, které způsobily přerůstání synapsí.

O známých signálech bylo dříve známo, že ovlivňují imunitní reakce, ale dosud nebylo pozorováno, že by ovlivňovaly růst synapsí. Rovněž byla pozorována změněná funkce endosomu. To znamená, že materiál v buňkách není správně rozložen.

"Tyto nálezy osvětlují události vyskytující se v neuronech, když se demence udrží," řekl Dr. Sweeney. "Čím více víme o krocích, které se vyskytují při progresi nemoci, tím více příležitostí musíme zasáhnout potenciálními terapiemi."

Výzkum byl publikován v The Journal of Cell Biology. Tato data ukazují na defektní funkci endosomu jako na vytváření defektní „regulace synaptického růstu během neurodegenerativních procesů,“ uvádějí.

Spoluautor Dr. Ryan West řekl: „Doufáme, že tato práce pomůže roztrhat složité molekulární procesy probíhající v neuronech a zjistit, jak se mohou pokazit při neurodegenerativních onemocněních, jako je frontotemporální demence.“

Tým doufá, že nové kroky v progresi nemoci, které jsou zde identifikovány, by mohly být cíleny léky na zastavení kognitivního poklesu.

Clare Walton z Alzheimerovy společnosti k práci uvedla: „Víme o základních příčinách frontotemporální demence méně než o jiných druzích demence, proto je takový výzkum zásadním krokem k vývoji léčby tohoto onemocnění. Bude zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda tento mechanismus hraje u lidí podobnou roli. “

V úvodníku o studii Dr. Ben Short z Rockefellerovy univerzity v New Yorku v New Yorku uvádí, že synaptický růst je stimulován defekty endosomální funkce, což vede k neurodegeneraci.

„Mutace v genu kódujícím podjednotku ESCRT-III CHMP2B byly spojeny s frontotemporální demencí,“ píše. "Navíc se protein nazývaný POSH hromadí na endozomech." Odstranění POSH z mušek Drosophila obnovilo synaptický růst na normální úroveň. “

Zjištění byla potvrzena ve studiích na savcích, kde akumulace POSH v neuronech vedla k synaptickému přemnožení. "Stejné cesty mohou také podporovat neurodegeneraci," uzavírá.

Byl také identifikován další protein, který může ovlivnit vývoj frontotemporální demence. Jmenuje se RAB8 a hraje roli v regulaci pohybu materiálu podél buněčných membrán.

K prozkoumání role nedostatku RAB8 byly použity ovocné mušky bez proteinu RAB8. Jak bylo předpovězeno, vedlo to k přemnožení spojení mezi neurony. Proto se nyní předpokládá, že RAB8 se podílí na regulaci růstu neuronů poškozených frontotemporální demencí a že léčba zvyšující RAB8 může tento typ neurodegenerace zpomalit.

Sweeney si nyní klade za cíl identifikovat další geny zapojené do procesu, opět s využitím jejich modelů ovocné mušky frontotemporální demence.

Geny jsou považovány za velmi důležité při frontotemporální demenci, protože se vyskytuje v rodinách častěji než jiné formy demence.

Asi jedna třetina pacientů má nějakou rodinnou anamnézu demence a asi 10 až 15 procent má silnou rodinnou anamnézu, přičemž je postiženo několik blízkých příbuzných v různých generacích.

Děti nebo sourozenci někoho s jednou z mutací, o nichž je známo, že způsobují frontotemporální demenci, mají 50% riziko přenosu stejného defektního genu a mohou těžit ze specializované služby testování genů.

Odkaz

Ryan, J.H. et al. Rab8, POSH a TAK1 regulují synaptický růst v modelu frontotemporální demence Drosophila. Journal of Cell Biology, 23. března 2015 doi: 10,1083 / jcb.201404066