Studie myší odhalila mechanismus za medekem vyvolanou dyskinezí v Parkinsonově chorobě
Nová studie na myších vedená Výzkumným ústavem Scripps možná objevila klíčovou příčinu dyskineze - oslabující pohybovou poruchu často způsobenou léky nahrazujícími dopamin používanými k léčbě Parkinsonovy nemoci.
Substituční léčba dopaminem zpočátku výrazně zlepšuje Parkinsonovy příznaky, ale nakonec léčba ustoupí nekontrolovatelným trhavým pohybům těla. Mechanismus za tímto stavem doposud zůstal do značné míry záhadou.
Studie ukazuje, že základem tohoto stavu je nezamýšlená podpora proteinu zvaného RasGRP1 (faktor 1 uvolňující nukleotid Ras-guanin 1). Toto posílení RasGRP1 vytváří kaskádu účinků, které vedou k abnormálním, nedobrovolným pohybům známým jako LID nebo dyskineze vyvolaná L-DOPA, říká spoluautor Srinivasa Subramaniam, PhD, profesor neurovědy na Scripps Research na Floridě.
Tým povzbudivě zjistil, že u myší s deplecí dopaminu a jiných zvířecích modelů inhibice produkce RasGRP1 v mozku během náhrady dopaminu snížila nedobrovolné pohyby, aniž by vyvrátila užitečné účinky terapie dopaminem.
Zjištění zveřejněná v časopise Vědecké zálohy, nabízejí novou cestu ke zmírnění Parkinsonovy dyskineze a zároveň umožňují udržení substituční léčby dopaminem.
Výzkumný tým společnosti Subramaniam se dlouho zajímal o buněčnou signalizaci v mozku, která je základem motorických pohybů, a o to, jak je ovlivněna mozkovými chorobami, včetně Huntingtonových a Parkinsonových chorob.
"Pacienti s Parkinsonovou chorobou popisují dyskinezi vyvolanou léčbou jako jeden z nejvíce oslabujících rysů jejich nemoci," říká Subramaniam."Tyto studie ukazují, že pokud dokážeme regulovat signalizaci RasGRP1 před nahrazením dopaminu, máme příležitost výrazně zlepšit jejich kvalitu života."
Vedle Subramaniamu je spoluautorem Alessandro Usiello, PhD, z University of Campania Luigi Vanvitelli, Caserta, Itálie, a Behavioral Neuroscience Laboratory v Ceinge Biotecnologie Avanzate, Neapol, Itálie.
Dopamin je neurotransmiter a hormon, který hraje klíčovou roli v pohybu, učení, paměti, motivaci a emocích. Parkinsonova choroba se vyvíjí, když neurony produkující dopamin v oblasti mozku zvané substantia nigra přestanou fungovat nebo zemřou.
Tato oblast mozku je spojena jak s iniciací pohybu, tak s odměnou, takže její poškození způsobuje širokou škálu příznaků, včetně ztuhlosti, problémů s rovnováhou, obtíží při chůzi, třesu, deprese a problémů s pamětí.
Lékaři léčí Parkinsonovu chorobu substitučním dopaminem, jako je levodopa. Mozek přeměňuje levodopu na dopamin a ve správných dávkách to vede k vyřešení příznaků. Jak však roste dávka a doba trvání, může se vyvinout vedlejší účinek zvaný dyskineze. Po deseti letech asi 95% pacientů s Parkinsonovou chorobou zažije určitý stupeň nedobrovolné dyskineze, říká Subramaniam.
Důvod jeho vývoje se vědcům vyhnul. Tým Subramaniamu problém studoval za poslední desetiletí a nakonec je vedl k objevu, že hlavním viníkem byla signalizace RasGRP1.
"Je okamžitá potřeba nových terapeutických cílů k zastavení LID nebo L-DOPA vyvolané dyskineze u Parkinsonovy choroby," říká Subramaniam. "Léčba, která je nyní k dispozici, funguje špatně a má mnoho dalších nežádoucích vedlejších účinků." Věříme, že to představuje důležitý krok směrem k lepším možnostem pro lidi s Parkinsonovou chorobou. “
Vědci dále doufají, že objeví nejlepší cestu k selektivnímu snížení exprese RasGRP1 ve striatu, aniž by to ovlivnilo jeho expresi v jiných oblastech těla.
"Dobrou zprávou je, že u myší není úplný nedostatek RasGRP1 smrtelný, takže si myslíme, že blokování RasGRP1 pomocí léků nebo dokonce pomocí genové terapie může mít velmi malé nebo žádné závažné vedlejší účinky," říká Subramaniam.
Zdroj: Výzkumný ústav Scripps
